Punto di cura - triage e trattamento per precancerosi cervicale (POC)

Nell'ultimo decennio, sono stati sviluppati diversi dispositivi portatili di ablazione termica (TA) per trattare le lesioni precancerose della cervice uterina in contesti con risorse limitate. I dati attuali mostrano che la TA portatile è sicura ed efficace, ma permangono dubbi riguardo al protocollo di trattamento ottimale. Lo scopo di questo studio è validare un dispositivo portatile di TA dotato di una sonda endocervicale che potrebbe migliorare l'efficacia del trattamento e valutare una Valutazione Visiva Automatica (AVE), una nuova strategia di triage basata sull'intelligenza artificiale progettata per identificare in modo più accurato le donne a più alto rischio. Ciò verrà effettuato utilizzando IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), un dispositivo approvato dalla FDA (K202915) che combina un colposcopio digitale e un ablator termico. Gli obiettivi dello studio saranno: 1) convalidare clinicamente le sonde IRISTM modificate stimando i tassi di guarigione del CIN2+ un anno dopo il trattamento, e 2) eseguire una convalida retrospettiva dell'algoritmo AVE sulle immagini IRISTM utilizzando lo stato della malattia istopatologica come verità di riferimento.

Il primo obiettivo sarà uno studio prospettico, a braccio singolo, di coorte interventistico. Il secondo obiettivo sarà uno studio retrospettivo di performance diagnostica e modellazione decisionale che valuterà come il triage basato su AVE avrebbe potuto modificare le decisioni di trattamento, utilizzando la diagnosi istopatologica come standard di riferimento. Lo studio arruolerà 5.000 donne risultate HPV+ nel programma nazionale di El Salvador ma che non hanno ancora ricevuto trattamento. I criteri di inclusione saranno: donne di età 30-49, non in gravidanza (determinata da un test di gravidanza delle urine), HPV+ positivo secondo i registri del Ministero della Salute e disponibilità a sottoporsi a colposcopia e biopsie. I criteri di esclusione saranno: intenzione di rimanere incinta durante lo studio, storia di procedura LEEP o ablazione negli ultimi 5 anni, storia di isterectomia totale (verificata da cartella clinica o valutazione pelvica), storia di cancro cervicale, e incapacità o mancata volontà di fornire un indirizzo permanente e affidabile e/o il consenso informato. I criteri di eleggibilità saranno gli stessi per entrambi gli obiettivi, eccetto che le donne non idonee al trattamento di ablazione saranno eleggibili per l'Obiettivo 2 se la giunzione squamo-colonnare (SCJ) è visibile e gli altri criteri di eleggibilità sono soddisfatti.

Sono previste 6.250 donne HPV+ invitate a partecipare allo studio, e circa l'80% (n=5.000) dovrebbe accettare di partecipare nel corso di 30 mesi (167 al mese). Durante la prima visita, i partecipanti che hanno dato il consenso si sottoporranno a un test di genotipizzazione HPV raccolto dall'operatore, valutazione visiva per il trattamento (VAT), acquisizione di immagini digitali con il dispositivo IRISTM per AVE, colposcopia, biopsia e raschiamento endocervicale (ECC). Le donne idonee per l'ablazione durante la VAT (circa l'85%, o 4.250 partecipanti) riceveranno ablazione termica utilizzando un protocollo a due sonde con IRIS™. Il dolore durante il trattamento sarà valutato utilizzando la scala Baker-Wong. Le donne giudicate non idonee saranno indirizzate alle cure standard. Sulla base di dati precedenti, si stima che il 10% delle donne trattate (n = 425) avrà CIN2+ confermato da biopsia al basale. A questi partecipanti verrà chiesto di tornare dopo un anno per un follow-up che includerà genotipizzazione HPV, colposcopia, biopsia e raschiamento endocervicale (ECC) per valutare la persistenza della malattia. Considerando una prevista perdita al follow-up del 15%, i dati dell'endpoint saranno disponibili per circa 362 donne nell'ambito dell'Obiettivo 1. Tutte le immagini cervicali acquisite, incluse quelle delle donne non idonee per la TA, potranno essere incluse nell'analisi AVE per l'Obiettivo 2. Inoltre, un sottocampione di 200 donne tornerà a 6 settimane dal trattamento per monitorare potenziali effetti collaterali. Un sottocampione separato di 50 donne diagnosticate con CIN2+ al basale tornerà a 4-6 mesi per colposcopia, biopsia e ECC, per valutare ulteriormente la sicurezza del protocollo di trattamento a due sonde.

Tutti i campioni di biopsia e ECC delle visite iniziali, annuali e di valutazione della sicurezza saranno inviati allo stesso laboratorio privato a San Salvador per l'analisi. Tutti i campioni di biopsia cervicale saranno rivisti da un esperto in patologia ginecologica dopo il completamento dell'analisi locale. Se i risultati dei due patologi concordano, la diagnosi sarà accettata come verità. Se c'è una discrepanza, un terzo esperto in patologia ginecologica esaminerà il campione. Una discrepanza significativa si verifica quando i patologi dissentono di più di un livello: ad esempio, la diagnosi del patologo 1 è normale e la diagnosi del patologo 2 è CIN2+. Il consenso sarà raggiunto quando due dei tre patologi concordano su una diagnosi. Per i casi in cui non c'è consenso, tutti e tre i patologi terranno una riunione di arbitrato e arriveranno a una diagnosi consensuale (cioè, accordo di 2/3 patologi). I risultati del processo di controllo di qualità saranno considerati verità di riferimento nell'analisi finale.

Per l'Obiettivo 1, i tassi di guarigione del CIN2+ per il trattamento IRISTM modificato a due sonde saranno stimati dopo un anno. Delle 425 donne con CIN2+ trattate con l'approccio IRISTM modificato a due sonde, si prevede che l'85% tornerà per la visita di follow-up a un anno (n=362) per sottoporsi a test HPV, colposcopia/biopsia e ECC. Il tasso di guarigione a 1 anno, definito come diagnosi istopatologica di <CIN2, un anno dopo il trattamento con l'approccio IRISTM modificato a due sonde, sarà stimato con una precisione (mezza ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95%) del 3,7% assumendo un tasso di guarigione dell'85%. Le donne diagnosticate con CIN2+ ricorrente/non trattato e quelle con sospetto cancro sulla biopsia a 1 anno saranno indirizzate all'ospedale oncologico locale per il trattamento standard. Per l'Obiettivo 2, l'Area Sotto la Curva - Caratteristica Operativa del Ricevitore (AUC-ROC) mostra la performance di un modello attraverso varie soglie di classificazione, tracciando il tasso di veri positivi (sensibilità) contro il tasso di falsi positivi. Questa curva fornisce un quadro completo della performance, non solo per un punto di cutoff, ma per tutte le soglie possibili. Illustra come l'accuratezza dell'algoritmo AVE cambia a seconda di dove è fissato il punto di cutoff - o di ciò che è considerato "positivo". Con una dimensione campionaria di 4.500 donne, l'AUC può essere stimata con alta precisione. Per un AUC nell'intervallo da 0,5 a 0,9, la prevista mezza ampiezza dell'intervallo di confidenza al 95% sarà approssimativamente da 0,01 a 0,03, corrispondente a un'incertezza di solo l'1%-3% attorno alla stima puntuale. Questo livello di precisione fornirà una forte confidenza statistica che l'AUC misurata sia vicina alla vera performance dell'algoritmo AVE nell'identificare le immagini cervicali più coerenti con CIN2+.