Punkt opieki – triaż i leczenie przedrakowych zmian szyjki macicy (POC)

W ostatniej dekadzie opracowano kilka przenośnych urządzeń do termicznej ablacji (TA) do leczenia stanów przednowotworowych szyjki macicy w warunkach o ograniczonych zasobach. Aktualne dane wskazują, że przenośna TA jest bezpieczna i skuteczna, jednak pozostają pytania dotyczące optymalnego protokołu leczenia. Celem tego badania jest walidacja przenośnego urządzenia TA wyposażonego w sondę endocervicalną, które mogłoby poprawić skuteczność leczenia, oraz ocena Automatycznej Ewaluacji Wizualnej (AVE), nowej, opartej na sztucznej inteligencji strategii triage obrazowego zaprojektowanej w celu dokładniejszego identyfikowania kobiet z najwyższym ryzykiem. Zostanie to przeprowadzone przy użyciu IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), urządzenia zatwierdzonego przez FDA (K202915), które łączy cyfrowy kolposkop i termiczny ablator. Cele badania obejmują: 1) kliniczną walidację zmodyfikowanych sond IRIS™ poprzez oszacowanie wskaźników wyleczenia CIN2+ rok po leczeniu oraz 2) przeprowadzenie retrospektywnej walidacji algorytmu AVE na obrazach IRIS™, wykorzystując status choroby histopatologicznej jako punkt odniesienia.

Pierwszy cel będzie prospektywnym, jedno-ramiennym, interwencyjnym badaniem kohortowym. Drugi cel będzie retrospektywnym badaniem diagnostycznej wydajności i modelowania decyzyjnego, oceniającym, jak triage oparty na AVE mógłby zmienić decyzje terapeutyczne, wykorzystując diagnozę histopatologiczną jako standard odniesienia. Badanie obejmie 5000 kobiet, które uzyskały wynik HPV+ w ramach narodowego programu w Salwadorze, ale jeszcze nie otrzymały leczenia. Kryteria włączenia to: kobiety w wieku 30-49 lat, nieciężarne (potwierdzone testem ciążowym z moczu), HPV+ według zapisów Ministerstwa Zdrowia oraz zgoda na kolposkopię i biopsje. Kryteria wykluczenia to: plany zajścia w ciążę w trakcie badania, przebyta procedura LEEP lub ablacji w ciągu ostatnich 5 lat, przebyta całkowita histerektomia (potwierdzona dokumentacją medyczną lub oceną miednicy), przebyty rak szyjki macicy oraz brak możliwości lub niechęć do podania stałego i wiarygodnego adresu i/lub świadomej zgody. Kryteria kwalifikacyjne będą takie same dla obu celów, z wyjątkiem tego, że kobiety niekwalifikujące się do leczenia ablacją będą mogły uczestniczyć w Celu 2, jeśli SCJ jest widoczny i spełnione są inne kryteria kwalifikacyjne.

Oczekuje się, że do badania zostanie zaproszonych 6250 kobiet HPV+, a około 80% (n=5000) zgodzi się uczestniczyć w ciągu 30 miesięcy (167 miesięcznie). Podczas pierwszej wizyty uczestniczki, które wyraziły zgodę, przejdą test genotypowania HPV pobrany przez personel medyczny, wizualną ocenę do leczenia (VAT), wykonanie obrazów cyfrowych urządzeniem IRIS™ dla AVE, kolposkopię, biopsję oraz łyżeczkowanie kanału szyjki macicy (ECC). Kobiety kwalifikujące się do ablacji podczas VAT (około 85%, czyli 4250 uczestniczek) otrzymają termiczną ablację przy użyciu protokołu dwusondowego z IRIS™. Ból podczas leczenia będzie oceniany za pomocą skali Baker-Wong. Kobiety uznane za niekwalifikujące się zostaną skierowane na standardową opiekę. Na podstawie wcześniejszych danych szacuje się, że około 10% leczonych kobiet (n=425) będzie miało potwierdzone biopsją CIN2+ na początku badania. Te uczestniczki zostaną poproszone o powrót za rok na wizytę kontrolną, która obejmie genotypowanie HPV, kolposkopię, biopsję oraz łyżeczkowanie kanału szyjki macicy (ECC) w celu oceny utrzymującej się choroby. Uwzględniając oczekiwaną 15% utratę do obserwacji, dane końcowe będą dostępne dla około 362 kobiet w ramach Celu 1. Wszystkie pozyskane obrazy szyjki macicy – w tym od kobiet niekwalifikujących się do TA – mogą zostać włączone do analizy AVE dla Celu 2. Dodatkowo, podgrupa 200 kobiet wróci 6 tygodni po leczeniu w celu monitorowania potencjalnych skutków ubocznych. Osobna podgrupa 50 kobiet z rozpoznaniem CIN2+ na początku badania wróci po 4-6 miesiącach na kolposkopię, biopsję i ECC, aby dalej ocenić bezpieczeństwo protokołu leczenia dwusondowego.

Wszystkie próbki biopsji i ECC z wizyt początkowych, rocznych oraz oceny bezpieczeństwa zostaną wysłane do tego samego prywatnego laboratorium w San Salvador w celu analizy. Wszystkie próbki biopsji szyjki macicy zostaną przejrzane przez eksperta w dziedzinie patologii ginekologicznej po zakończeniu lokalnej analizy. Jeśli wyniki dwóch patologów są zgodne, diagnoza zostanie uznana za prawdziwą. Jeśli istnieje rozbieżność, trzeci ekspert w dziedzinie patologii ginekologicznej przejrzy próbkę. Istotna rozbieżność występuje, gdy patolodzy różnią się o więcej niż jeden poziom: np. diagnoza patologa 1 to norma, a diagnoza patologa 2 to CIN2+. Konsensus zostanie osiągnięty, gdy dwóch z trzech patologów zgodzi się co do diagnozy. W przypadkach, w których nie ma konsensusu, wszyscy trzej patolodzy odbędą spotkanie rozstrzygające i dojdą do wspólnej diagnozy (tj. zgody 2/3 patologów). Wyniki procesu kontroli jakości będą uznane za punkt odniesienia w ostatecznej analizie.

Dla Celu 1, wskaźniki wyleczenia CIN2+ dla zmodyfikowanego leczenia dwusondowego IRIS™ zostaną oszacowane po roku. Z 425 kobiet z CIN2+ leczonych zmodyfikowanym podejściem dwusondowym IRIS™ oczekuje się, że 85% wróci na roczną wizytę kontrolną (n=362) na test HPV, kolposkopię/biopsję i ECC. Roczny wskaźnik wyleczenia, zdefiniowany jako diagnoza histopatologiczna <CIN2 rok po leczeniu zmodyfikowanym podejściem dwusondowym IRIS™, zostanie oszacowany z precyzją (połową szerokości 95% przedziału ufności) wynoszącą 3,7%, przy założeniu wskaźnika wyleczenia 85%. Kobiety z rozpoznaniem nawracającego/nieleczonego CIN2+ oraz te z podejrzeniem raka w biopsji rocznej zostaną skierowane do lokalnego szpitala onkologicznego na standardowe leczenie. Dla Celu 2, Pole Pod Krzywą – Charakterystyka Robocza Odbiornika (AUC-ROC) przedstawia wydajność modelu dla różnych progów klasyfikacji, kreśląc wskaźnik prawdziwie pozytywnych (czułość) przeciwko wskaźnikowi fałszywie pozytywnych. Ta krzywa daje pełny obraz wydajności, nie tylko dla jednego punktu odcięcia, ale dla wszystkich możliwych progów. Ilustruje, jak dokładność algorytmu AVE zmienia się w zależności od tego, gdzie ustalony jest próg – lub co jest uważane za „pozytywne”. Przy próbie 4500 kobiet AUC można oszacować z wysoką precyzją. Dla AUC w zakresie od 0,5 do 0,9 oczekiwana połowa szerokości 95% przedziału ufności wyniesie około 0,01 do 0,03, co odpowiada niepewności zaledwie 1%-3% wokół oszacowania punktowego. Ten poziom precyzji zapewni silną pewność statystyczną, że zmierzone AUC jest bliskie prawdziwej wydajności algorytmu AVE w identyfikowaniu obrazów szyjki macicy najbardziej zgodnych z CIN2+.