Punto de Atención - Triaje y Tratamiento del Precáncer Cervical (POC)

En la última década, se han desarrollado varios dispositivos portátiles de ablación térmica (TA) para tratar la precáncer cervical en entornos de bajos recursos. Los datos actuales muestran que la TA portátil es segura y efectiva, pero persisten preguntas sobre el protocolo de tratamiento óptimo. El propósito de este ensayo es validar un dispositivo de TA portátil equipado con una sonda endocervical que podría mejorar la efectividad del tratamiento, y evaluar una Evaluación Visual Automatizada (AVE), una nueva estrategia de triaje de imágenes basada en IA diseñada para identificar con mayor precisión a las mujeres con mayor riesgo. Esto se hará utilizando IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), un dispositivo aprobado por la FDA (K202915) que combina un colposcopio digital y un ablador térmico. Los objetivos del estudio serán 1) Validar clínicamente las sondas modificadas de IRIS™ estimando las tasas de curación de CIN2+ un año después del tratamiento, y 2) Realizar una validación retrospectiva del algoritmo AVE en imágenes de IRIS™ utilizando el estado histopatológico de la enfermedad como verdad fundamental.

El primer objetivo será un estudio de cohorte prospectivo, de un solo brazo e intervencionista. El segundo objetivo será un estudio retrospectivo de rendimiento diagnóstico y modelado de decisiones que evalúe cómo el triaje basado en AVE podría haber alterado las decisiones de tratamiento, utilizando el diagnóstico histopatológico como estándar de referencia. El estudio inscribirá a 5.000 mujeres que han dado positivo en la prueba de VPH en el programa nacional de El Salvador pero que aún no han recibido tratamiento. Los criterios de inclusión serán mujeres de 30 a 49 años, no embarazadas (determinado por una prueba de embarazo en orina), positivas para VPH según los registros del MOH y dispuestas a someterse a colposcopia y biopsias. Los criterios de exclusión serán planes de quedar embarazada durante el estudio, antecedentes de un procedimiento LEEP o de ablación en los últimos 5 años, antecedentes de histerectomía total (verificado por historial médico o evaluación pélvica), antecedentes de cáncer cervical e incapacidad o falta de voluntad para proporcionar una dirección permanente y confiable, y/o consentimiento informado. Los criterios de elegibilidad serán los mismos para ambos objetivos, excepto que las mujeres que no sean elegibles para el tratamiento de ablación serán elegibles para el Objetivo 2 si la SCJ es visible y se cumplen otros criterios de elegibilidad.

Se invitará al estudio a un estimado de 6.250 mujeres VPH+, y se espera que aproximadamente el 80% (n=5.000) acepte participar en el transcurso de 30 meses (167 por mes). Durante la primera visita, las participantes que hayan dado su consentimiento se someterán a una prueba de genotipado de VPH recogida por el proveedor, evaluación visual para tratamiento (VAT), captura de imágenes digitales con el dispositivo IRIS™ para AVE, colposcopia, biopsia y legrado endocervical (ECC). Las mujeres elegibles para ablación durante VAT (aproximadamente 85%, o 4.250 participantes) recibirán ablación térmica utilizando un protocolo de dos sondas con IRIS™. El dolor durante el tratamiento se evaluará utilizando la escala de Baker-Wong. Las mujeres consideradas no elegibles serán derivadas para la atención estándar. Según datos previos, se estima que el 10% de las mujeres tratadas (n = 425) tendrán CIN2+ confirmado por biopsia al inicio. Se pedirá a estas participantes que regresen en un año para el seguimiento, que incluirá genotipado de VPH, colposcopia, biopsia y legrado endocervical (ECC) para evaluar la enfermedad persistente. Teniendo en cuenta una pérdida de seguimiento esperada del 15%, los datos del punto final estarán disponibles para aproximadamente 362 mujeres en el Objetivo 1. Todas las imágenes cervicales capturadas, incluidas las de mujeres no elegibles para TA, pueden incluirse en el análisis AVE para el Objetivo 2. Además, una submuestra de 200 mujeres regresará a las 6 semanas posteriores al tratamiento para monitorear posibles efectos secundarios. Una submuestra separada de 50 mujeres diagnosticadas con CIN2+ al inicio regresará a los 4-6 meses para colposcopia, biopsia y ECC, para evaluar aún más la seguridad del protocolo de tratamiento de dos sondas.

Todas las muestras de biopsia y ECC de las visitas iniciales, de un año y de evaluación de seguridad se enviarán al mismo laboratorio privado en San Salvador para su análisis. Todas las muestras de biopsia cervical serán revisadas por un experto en patología ginecológica después de que se complete el análisis local. Si los hallazgos de los dos patólogos concuerdan, el diagnóstico se aceptará como verdad. Si hay una discrepancia, un tercer experto en patología ginecológica revisará la muestra. Una discrepancia significativa ocurre cuando los patólogos no están de acuerdo en más de un nivel: por ejemplo, el diagnóstico del patólogo 1 es normal y el diagnóstico del patólogo 2 es CIN2+. Se alcanzará consenso cuando dos de los tres patólogos estén de acuerdo en un diagnóstico. Para los casos en los que no haya consenso, los tres patólogos celebrarán una reunión de adjudicación y llegarán a un diagnóstico consensuado (es decir, acuerdo de 2/3 patólogos). Los resultados del proceso de control de calidad se considerarán verdad fundamental en el análisis final.

Para el Objetivo 1, las tasas de curación de CIN2+ para el tratamiento modificado de 2 sondas de IRIS™ se estimarán después de un año. De las 425 mujeres con CIN2+ tratadas con el enfoque modificado de 2 sondas de IRIS™, se anticipa que el 85% regresará para la visita de seguimiento de un año (n=362) para realizarse pruebas de VPH, colposcopia/biopsia y ECC. La tasa de curación a 1 año, definida como diagnóstico histopatológico de <CIN2, un año después del tratamiento con el enfoque modificado de 2 sondas de IRIS™, se estimará con una precisión (mitad del ancho del intervalo de confianza del 95%) del 3,7% asumiendo una tasa de curación del 85%. Las mujeres diagnosticadas con CIN2+ recurrente/no tratado y aquellas con sospecha de cáncer en la biopsia de 1 año serán derivadas al hospital local de cáncer para tratamiento estándar. Para el Objetivo 2, el Área Bajo la Curva - Característica Operativa del Receptor (AUC-ROC) muestra el rendimiento de un modelo en varios umbrales de clasificación, trazando la tasa de verdaderos positivos (sensibilidad) contra la tasa de falsos positivos. Esta curva da una imagen completa del rendimiento, no solo para un punto de corte, sino para todos los umbrales posibles. Ilustra cómo el algoritmo AVE cambia en precisión dependiendo de dónde esté el punto de corte, o lo que se considera "positivo". Con un tamaño de muestra de 4.500 mujeres, el AUC puede estimarse con alta precisión. Para un AUC en el rango de 0,5 a 0,9, la mitad del ancho esperado del intervalo de confianza del 95% será aproximadamente de 0,01 a 0,03, correspondiente a una incertidumbre de solo 1%-3% alrededor de la estimación puntual. Este nivel de precisión proporcionará una fuerte confianza estadística de que el AUC medido está cerca del rendimiento real del algoritmo AVE en la identificación de imágenes cervicales más consistentes con CIN2+.