Punkt för vård - Triage och behandling av cervikal precancer (POC)

Under det senaste decenniet har flera portabla termiska ablationsenheter (TA) utvecklats för att behandla cervikal precancer i resurssvaga miljöer. Nuvarande data visar att portabel TA är säker och effektiv, men frågor kvarstår angående det optimala behandlingsprotokollet. Syftet med denna studie är att validera en portabel TA-enhet utrustad med en endocervikal sond som kan förbättra behandlingseffektiviteten, samt att utvärdera Automated Visual Evaluation (AVE), en ny, AI-baserad bildtriage-strategi utformad för att mer exakt identifiera kvinnor med högst risk. Detta kommer att göras med IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), en FDA-godkänd (K202915) enhet som kombinerar en digital kolposkop och termisk ablator. Studiens mål är 1) att kliniskt validera de modifierade IRIS™-sonderna genom att uppskatta botfrekvensen av CIN2+ ett år efter behandling, och 2) att utföra en retrospektiv validering av AVE-algoritmen på IRIS™-bilder med histopatologisk sjukdomsstatus som grundsanning.

Det första målet kommer att vara en prospektiv, enarms, interventionskohortstudie. Det andra målet kommer att vara en retrospektiv diagnostisk prestanda- och beslutsmodelleringsstudie som utvärderar hur AVE-baserad triage skulle ha kunnat ändra behandlingsbeslut, med histopatologisk diagnos som referensstandard. Studien kommer att rekrytera 5 000 kvinnor som testat HPV+ i El Salvadors nationella program men ännu inte fått behandling. Inklusionskriterier är kvinnor, ålder 30–49 år, icke gravida (fastställt med urinprov), HPV+ enligt hälsoministeriets register, och villiga att genomgå kolposkopi och biopsier. Exklusionskriterier är planer på att bli gravid under studien, historik av LEEP eller ablationsbehandling de senaste 5 åren, historik av total hysterektomi (verifierat via journal eller bäckenutvärdering), historik av livmoderhalscancer, och oförmåga eller ovilja att ange en permanent och pålitlig adress, och/eller informerat samtycke. Behörighetskriterier är desamma för båda målen, förutom att kvinnor som inte är berättigade till ablationsbehandling är berättigade för Mål 2 om SCJ är synligt och andra behörighetskriterier är uppfyllda.

Förväntningsvis kommer 6 250 HPV+-kvinnor att bjudas in till studien, och cirka 80 % (n=5 000) förväntas gå med på att delta under loppet av 30 månader (167 per månad). Under det första besöket kommer deltagare som gett samtycke att genomgå ett vårdgivarinsamlat HPV-genotypningstest, visuell bedömning för behandling (VAT), insamling av digitala bilder med IRIS™-enheten för AVE, kolposkopi, biopsi och endocervikal kurettage (ECC). Kvinnor som är berättigade till ablation under VAT (cirka 85 %, eller 4 250 deltagare) kommer att få termisk ablation med ett två-sondsprotokoll med IRIS™. Smärta under behandling kommer att utvärderas med Baker-Wong-skalan. Kvinnor som bedöms inte vara berättigade kommer att remitteras för standardvård. Baserat på tidigare data uppskattas 10 % av de behandlade kvinnorna (n = 425) ha biopsibekräftad CIN2+ vid baslinjen. Dessa deltagare kommer att ombedjas att återkomma efter ett år för uppföljning som inkluderar HPV-genotypning, kolposkopi, biopsi och endocervikal kurettage (ECC) för att bedöma ihållande sjukdom. Med en förväntad bortfallsfrekvens på 15 % kommer slutpunktsdata att vara tillgängliga för cirka 362 kvinnor under Mål 1. Alla insamlade cervikala bilder – inklusive de från kvinnor som inte är berättigade till TA – kan inkluderas i AVE-analysen för Mål 2. Dessutom kommer ett delurval av 200 kvinnor att återvända 6 veckor efter behandling för att övervaka potentiella biverkningar. Ett separat delurval av 50 kvinnor diagnostiserade med CIN2+ vid baslinjen kommer att återvända efter 4–6 månader för kolposkopi, biopsi och ECC, för att ytterligare utvärdera säkerheten hos det två-sondsbehandlingsprotokollet.

Alla biopsi- och ECC-prover från det första besöket, ettårsbesöket och säkerhetsutvärderingsbesöken kommer att skickas till samma privata laboratorium i San Salvador för analys. Alla cervikala biopsiprov kommer att granskas av en expert i gynekologisk patologi efter att lokal analys är klar. Om fynden från de två patologerna överensstämmer accepteras diagnosen som sanning. Om det finns en avvikelse kommer en tredje expert i gynekologisk patologi att granska provet. Signifikant avvikelse föreligger när patologer är oense med mer än en nivå: t.ex. diagnosen från patolog 1 är normal och diagnosen från patolog 2 är CIN2+. Konsensus uppnås när två av de tre patologerna är överens om en diagnos. För fall där det inte finns någon konsensus kommer alla tre patologer att hålla ett överläggningsmöte och komma fram till en konsensusdiagnos (dvs. överenskommelse från 2/3 patologer). Resultat från QA-processen kommer att betraktas som grundsanning i slutanalysen.

För Mål 1 kommer botfrekvensen av CIN2+ för IRIS™ modifierad 2-sondsbehandling att uppskattas efter ett år. Av de 425 kvinnorna med CIN2+ behandlade med IRIS™ modifierad 2-sondsmetod förväntas 85 % återvända för ettårsuppföljningsbesöket (n=362) för HPV-test, kolposkopi/biopsi och ECC. Ettårsbotfrekvensen, definierad som histopatologisk diagnos av <CIN2, ett år efter behandling med IRIS™ modifierad 2-sondsmetod, kommer att uppskattas med en precision (halv bredd av 95 % konfidensintervall) på 3,7 % under antagande av en botfrekvens på 85 %. Kvinnor diagnostiserade med återkommande/obehandlad CIN2+ och de med misstänkt cancer vid ettårsbiopsin kommer att remitteras till det lokala cancer-sjukhuset för standardvård. För Mål 2 visar Area Under the Curve - Receiver Operator Characteristic (AUC-ROC) en modells prestanda över olika klassificeringströsklar, genom att plotta den sanna positiva frekvensen (sensitivitet) mot den falska positiva frekvensen. Denna kurva ger en fullständig bild av prestandan, inte bara för en tröskelpunkt, utan för alla möjliga trösklar. Den illustrerar hur AVE-algoritmens noggrannhet förändras beroende på var tröskelvärdet ligger – eller vad som anses vara ”positivt”. Med ett urval på 4 500 kvinnor kan AUC uppskattas med hög precision. För en AUC i intervallet 0,5 till 0,9 kommer den förväntade halva bredden på 95 % konfidensintervallet att vara cirka 0,01 till 0,03, vilket motsvarar en osäkerhet på endast 1 %–3 % runt punktskattningen. Denna precision kommer att ge stark statistisk säkerhet för att den uppmätta AUC är nära den sanna prestandan hos AVE-algoritmen för att identifiera cervikala bilder som mest överensstämmer med CIN2+.