Point of Care - Triage und Behandlung von zervikaler Präkanzerose (POC)

In den letzten zehn Jahren wurden mehrere tragbare thermische Ablationsgeräte (TA) entwickelt, um zervikale Präkanzerosen in ressourcenarmen Umgebungen zu behandeln. Aktuelle Daten zeigen, dass tragbare TA sicher und wirksam ist, doch Fragen bezüglich des optimalen Behandlungsprotokolls bleiben bestehen. Der Zweck dieser Studie ist es, ein tragbares TA-Gerät mit einer endozervikalen Sonde zu validieren, das die Wirksamkeit der Behandlung verbessern könnte, und eine Automatisierte Visuelle Auswertung (AVE) zu evaluieren, eine neuartige, KI-basierte Bildgebungs-Triage-Strategie, die darauf ausgelegt ist, Frauen mit dem höchsten Risiko genauer zu identifizieren. Dies wird mit IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT) durchgeführt, einem von der FDA zugelassenen Gerät (K202915), das ein digitales Kolposkop und einen thermischen Ablator kombiniert. Die Studienziele sind: 1) Die modifizierten IRIS™-Sonden klinisch zu validieren, indem die Heilungsraten von CIN2+ ein Jahr nach der Behandlung geschätzt werden, und 2) Eine retrospektive Validierung des AVE-Algorithmus anhand von IRIS™-Bildern durchzuführen, wobei der histopathologische Krankheitsstatus als Grundwahrheit dient.

Das erste Ziel wird eine prospektive, einarmige, interventionelle Kohortenstudie sein. Das zweite Ziel wird eine retrospektive Studie zur diagnostischen Leistung und Entscheidungsmodellierung sein, die evaluiert, wie die AVE-basierte Triage die Behandlungsentscheidungen hätte verändern können, wobei die histopathologische Diagnose als Referenzstandard dient. Die Studie wird 5.000 Frauen einschließen, die im nationalen Programm von El Salvador HPV-positiv getestet wurden, aber noch keine Behandlung erhalten haben. Die Einschlusskriterien sind: Frauen im Alter von 30-49 Jahren, nicht schwanger (bestimmt durch einen Urin-Schwangerschaftstest), HPV-positiv laut MOH-Aufzeichnungen und Bereitschaft zur Kolposkopie und Biopsien. Ausschlusskriterien sind: Pläne, während der Studie schwanger zu werden, Vorgeschichte einer LEEP- oder Ablationsbehandlung in den letzten 5 Jahren, Vorgeschichte einer totalen Hysterektomie (durch medizinische Aufzeichnungen oder Beckenuntersuchung verifiziert), Vorgeschichte von Gebärmutterhalskrebs sowie Unfähigkeit oder Unwilligkeit, eine dauerhafte und zuverlässige Adresse und/oder eine informierte Einwilligung zu geben. Die Eignungskriterien sind für beide Ziele gleich, außer dass Frauen, die für eine Ablationsbehandlung nicht geeignet sind, für Ziel 2 geeignet sind, wenn die SCJ sichtbar ist und andere Eignungskriterien erfüllt sind.

Es wird erwartet, dass 6.250 HPV-positive Frauen zur Studie eingeladen werden, und etwa 80% (n=5.000) werden voraussichtlich im Laufe von 30 Monaten (167 pro Monat) zustimmen, teilzunehmen. Während des ersten Besuchs werden die einwilligenden Teilnehmerinnen einen vom Anbieter gesammelten HPV-Genotypisierungstest, eine visuelle Beurteilung zur Behandlung (VAT), die Aufnahme digitaler Bilder mit dem IRIS™-Gerät für AVE, eine Kolposkopie, Biopsie und endozervikale Kürettage (ECC) durchlaufen. Frauen, die während der VAT für eine Ablation geeignet sind (etwa 85% oder 4.250 Teilnehmerinnen), erhalten eine thermische Ablation mit einem Zwei-Sonden-Protokoll mit IRIS™. Schmerzen während der Behandlung werden mit der Baker-Wong-Skala bewertet. Frauen, die als nicht geeignet eingestuft werden, werden zur Standardbehandlung überwiesen. Basierend auf früheren Daten wird geschätzt, dass etwa 10% der behandelten Frauen (n = 425) bei der Ausgangsuntersuchung eine biopsiebestätigte CIN2+ haben. Diese Teilnehmerinnen werden gebeten, nach einem Jahr zur Nachuntersuchung zurückzukehren, die HPV-Genotypisierung, Kolposkopie, Biopsie und endozervikale Kürettage (ECC) umfasst, um persistierende Erkrankungen zu beurteilen. Unter Berücksichtigung eines erwarteten Ausfalls von 15% werden Endpunktdaten für etwa 362 Frauen unter Ziel 1 verfügbar sein. Alle aufgenommenen Gebärmutterhalsbilder – einschließlich derer von Frauen, die für TA nicht geeignet sind – können in die AVE-Analyse für Ziel 2 einbezogen werden. Zusätzlich wird eine Untergruppe von 200 Frauen 6 Wochen nach der Behandlung zurückkehren, um mögliche Nebenwirkungen zu überwachen. Eine separate Untergruppe von 50 Frauen, bei denen bei der Ausgangsuntersuchung CIN2+ diagnostiziert wurde, wird nach 4-6 Monaten zur Kolposkopie, Biopsie und ECC zurückkehren, um die Sicherheit des Zwei-Sonden-Behandlungsprotokolls weiter zu evaluieren.

Alle Biopsie- und ECC-Proben von den anfänglichen, einjährigen und Sicherheitsbewertungsbesuchen werden an dasselbe private Labor in San Salvador zur Analyse geschickt. Alle Gebärmutterhalsbiopsieproben werden nach Abschluss der lokalen Analyse von einem Experten für gynäkologische Pathologie überprüft. Wenn die Befunde der beiden Pathologen übereinstimmen, wird die Diagnose als Wahrheit akzeptiert. Bei einer Diskrepanz wird ein dritter Experte für gynäkologische Pathologie das Präparat überprüfen. Eine signifikante Diskrepanz liegt vor, wenn Pathologen um mehr als eine Stufe voneinander abweichen: z.B. die Diagnose von Pathologe 1 ist normal und die Diagnose von Pathologe 2 ist CIN2+. Ein Konsens wird erreicht, wenn zwei der drei Pathologen einer Diagnose zustimmen. In Fällen, in denen kein Konsens besteht, werden alle drei Pathologen ein Schlichtungsgespräch führen und zu einer Konsensdiagnose gelangen (d.h. Übereinstimmung von 2/3 Pathologen). Die Ergebnisse des QA-Prozesses werden in der endgültigen Analyse als Grundwahrheit betrachtet.

Für Ziel 1 werden die Heilungsraten von CIN2+ für die IRIS™-modifizierte Zwei-Sonden-Behandlung nach einem Jahr geschätzt. Von den 425 Frauen mit CIN2+, die mit dem IRIS™-modifizierten Zwei-Sonden-Ansatz behandelt wurden, wird erwartet, dass 85% zum einjährigen Nachuntersuchungstermin zurückkehren (n=362), um HPV-Tests, Kolposkopie/Biopsie und ECC durchführen zu lassen. Die 1-Jahres-Heilungsrate, definiert als histopathologische Diagnose von <CIN2, ein Jahr nach der Behandlung mit dem IRIS™-modifizierten Zwei-Sonden-Ansatz, wird mit einer Präzision (halbe Breite des 95%-Konfidenzintervalls) von 3,7% geschätzt, unter der Annahme einer Heilungsrate von 85%. Frauen, bei denen rezidivierende/unbehandelte CIN2+ diagnostiziert werden, und solche mit Verdacht auf Krebs bei der 1-Jahres-Biopsie, werden an das örtliche Krebskrankenhaus zur Standardbehandlung überwiesen. Für Ziel 2 zeigt die Fläche unter der Kurve - Receiver Operator Characteristic (AUC-ROC) die Leistung eines Modells über verschiedene Klassifikationsschwellenwerte hinweg, indem die wahre Positive Rate (Sensitivität) gegen die falsch Positive Rate aufgetragen wird. Diese Kurve gibt ein vollständiges Bild der Leistung, nicht nur für einen Cut-off-Punkt, sondern für alle möglichen Schwellenwerte. Sie veranschaulicht, wie sich die Genauigkeit des AVE-Algorithmus in Abhängigkeit davon ändert, wo der Cut-off-Punkt liegt – oder was als "positiv" angesehen wird. Mit einer Stichprobengröße von 4.500 Frauen kann die AUC mit hoher Präzision geschätzt werden. Für eine AUC im Bereich von 0,5 bis 0,9 wird die erwartete halbe Breite des 95%-Konfidenzintervalls etwa 0,01 bis 0,03 betragen, was einer Unsicherheit von nur 1%-3% um den Punktschätzer herum entspricht. Dieses Präzisionsniveau wird eine starke statistische Sicherheit bieten, dass die gemessene AUC nahe an der tatsächlichen Leistung des AVE-Algorithmus bei der Identifizierung von Gebärmutterhalsbildern liegt, die am ehesten mit CIN2+ übereinstimmen.