Punkt for omsorg - triage og behandling for livmorhalsforstadier (POC)

I det siste tiåret har det blitt utviklet flere bærbare termiske ablering (TA)-enheter for behandling av livmorhalsforstadier i ressursfattige omgivelser. Nåværende data viser at bærbare TA-enheter er trygge og effektive, men det er fortsatt ubesvarte spørsmål angående den optimale behandlingsprotokollen. Formålet med denne studien er å validere en bærbare TA-enhet utstyrt med en endocervikal probe som kan forbedre behandlingseffektiviteten, og å evaluere en automatisk visuell evaluering (AVE), en ny, AI-basert bildetriageringsstrategi designet for å identifisere kvinner med høyest risiko mer nøyaktig. Dette vil bli gjort ved hjelp av IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), en FDA-godkjent (K202915) enhet som kombinerer en digital kolposkop og termisk ablator. Studiemålene vil være 1) Å klinisk validere de modifiserte IRIS™-probene ved å estimere helingsratene for CIN2+ ett år etter behandling, og 2) Å utføre en retrospektiv validering av AVE-algoritmen på IRIS™-bilder ved å bruke histopatologisk sykdomsstatus som sannhetsgrunnlag.

Det første målet vil være en prospektiv, enarms, intervensjonell kohortstudie. Det andre målet vil være en retrospektiv diagnostisk ytelses- og beslutningsmodelleringsstudie som evaluerer hvordan AVE-basert triasering kunne ha endret behandlingsbeslutninger, ved å bruke histopatologisk diagnose som referansestandard. Studien vil inkludere 5 000 kvinner som har testet HPV+ i El Salvadors nasjonale program, men som ennå ikke har fått behandling. Inklusjonskriterier vil være kvinner, 30–49 år, ikke gravide (fastsatt ved urin-graviditetstest), HPV+ positiv i henhold til helseministeriets journaler, og villighet til å gjennomgå kolposkopi og biopsier. Eksklusjonskriterier vil være planer om å bli gravid under studien, historie med LEEP eller ablering i løpet av de siste 5 årene, historie med total hysterektomi (verifisert via medisinsk journal eller bekkenvurdering), historie med livmorhalskreft, og manglende evne eller villighet til å oppgi en permanent og pålitelig adresse, og/eller informert samtykke. Opptaksvilkårene vil være de samme for begge mål, bortsett fra at kvinner som ikke er kvalifisert for ablering vil være kvalifisert for Mål 2 hvis overgangssonen (SCJ) er synlig og andre opptaksvilkår er oppfylt.

Det forventes at 6 250 HPV+ kvinner vil bli invitert til studien, og omtrent 80 % (n=5 000) forventes å samtykke til å delta i løpet av 30 måneder (167 per måned). Under første besøk vil samtykkende deltakere gjennomgå en helsepersonell-innsamlet HPV-genotyperingstest, visuell vurdering for behandling (VAT), innhenting av digitale bilder med IRIS™-enheten for AVE, kolposkopi, biopsi og endocervikal skraping (ECC). Kvinner som er kvalifisert for ablering under VAT (omtrent 85 %, eller 4 250 deltakere) vil motta termisk ablering ved bruk av en to-probe-protokoll med IRIS™. Smerte under behandling vil bli vurdert ved hjelp av Baker-Wong-skalaen. Kvinner som anses som ikke kvalifiserte vil bli henvist til standard behandling. Basert på tidligere data forventes det at 10 % av de behandlede kvinnene (n=425) vil ha biopsibekreftet CIN2+ ved utgangspunktet. Disse deltakerne vil bli bedt om å komme tilbake om ett år for oppfølging, som vil inkludere HPV-genotypering, kolposkopi, biopsi og endocervikal skraping (ECC) for å vurdere vedvarende sykdom. Med forventet 15 % frafall, vil endepunktdata være tilgjengelig for omtrent 362 kvinner under Mål 1. Alle innsamlede livmorhalsbilder – inkludert bilder fra kvinner som ikke er kvalifisert for TA – kan inkluderes i AVE-analysen for Mål 2. I tillegg vil en undergruppe på 200 kvinner komme tilbake 6 uker etter behandling for å overvåke potensielle bivirkninger. En separat undergruppe på 50 kvinner diagnostisert med CIN2+ ved utgangspunktet vil komme tilbake etter 4–6 måneder for kolposkopi, biopsi og ECC, for videre å evaluere sikkerheten til to-probe-behandlingsprotokollen.

Alle biopsi- og ECC-prøver fra det første besøket, ettårsbesøket og sikkerhetsvurderingsbesøkene vil bli sendt til samme private laboratorium i San Salvador for analyse. Alle livmorhalsbiopsiprøver vil bli gjennomgått av en ekspert i gynekologisk patologi etter at lokal analyse er fullført. Hvis funnene fra de to patologene er enige, vil diagnosen bli akseptert som sannhet. Hvis det er en avvik, vil en tredje ekspert i gynekologisk patologi gjennomgå prøven. Betydelig avvik oppstår når patologer er uenige med mer enn ett nivå: f.eks. at diagnosen fra patolog 1 er normal og diagnosen fra patolog 2 er CIN2+. Enighet vil bli oppnådd når to av de tre patologene er enige om en diagnose. For tilfeller der det ikke er enighet, vil alle tre patologene holde en avklaring og komme frem til en konsensusdiagnose (dvs. enighet mellom 2/3 patologer). Resultater fra kvalitetssikringsprosessen vil bli ansett som sannhetsgrunnlag i den endelige analysen.

For Mål 1 vil helingsratene for CIN2+ for IRIS™ modifisert to-probe-behandling bli estimert etter ett år. Av de 425 kvinnene med CIN2+ behandlet med IRIS™ modifisert to-probe-tilnærming, forventes det at 85 % vil komme tilbake for ettårsoppfølgingen (n=362) for å gjennomgå HPV-testing, kolposkopi/biopsi og ECC. Ettårshelingsraten, definert som histopatologisk diagnose på <CIN2, ett år etter behandling med IRIS™ modifisert to-probe-tilnærming, vil bli estimert med en presisjon (halv bredde av 95 % konfidensintervall) på 3,7 %, forutsatt en helingsrate på 85 %. Kvinner diagnostisert med tilbakevendende/ubehandlet CIN2+ og de med mistenkt kreft på ettårsbiopsien vil bli henvist til det lokale kreftsenteret for standard behandling. For Mål 2 viser Areal Under Kurven – Mottaker Operatør Karakteristikk (AUC-ROC) en modells ytelse over ulike klassifiseringsterskler, ved å plotte den sanne positive raten (sensitivitet) mot den falske positive raten. Denne kurven gir et fullstendig bilde av ytelsen, ikke bare for ett terskelpunkt, men for alle mulige terskler. Den illustrerer hvordan AVE-algoritmens nøyaktighet endres avhengig av hvor terskelpunktet er – eller hva som anses som «positivt». Med en utvalgsstørrelse på 4 500 kvinner kan AUC estimeres med høy presisjon. For en AUC i området 0,5 til 0,9 vil den forventede halve bredden av 95 % konfidensintervallet være omtrent 0,01 til 0,03, noe som tilsvarer en usikkerhet på kun 1 %–3 % rundt punktestimatet. Dette presisjonsnivået vil gi sterk statistisk tillit til at den målte AUC er nær den sanne ytelsen til AVE-algoritmen i å identifisere livmorhalsbilder som er mest konsistente med CIN2+.