Péče v místě poskytování - Třídění a léčba cervikálního prekancerózu (POC)

V uplynulém desetiletí bylo vyvinuto několik přenosných zařízení pro termální ablaci (TA) pro léčbu prekanceróz děložního čípku v prostředí s omezenými zdroji. Aktuální data ukazují, že přenosná TA je bezpečná a účinná, ale otázky zůstávají ohledně optimálního léčebného protokolu. Účelem této studie je ověřit přenosné zařízení TA vybavené endocervikální sondou, které by mohlo zlepšit účinnost léčby, a vyhodnotit Automatické Vizuální Vyhodnocení (AVE), novou, na umělé inteligenci založenou zobrazovací triážní strategii navrženou k přesnější identifikaci žen s nejvyšším rizikem. Toto bude provedeno pomocí zařízení IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), které je schváleno FDA (K202915) a kombinuje digitální kolposkop a termální ablátor. Cíle studie budou 1) Klinicky ověřit modifikované sondy IRIS™ odhadem míry vyléčení CIN2+ jeden rok po léčbě, a 2) Provedení retrospektivního ověření algoritmu AVE na snímcích z IRIS™ s využitím histopatologického stavu onemocnění jako referenčního standardu.

První cíl bude prospektivní, jednoramenná, intervenční kohortová studie. Druhý cíl bude retrospektivní studie diagnostické výkonnosti a rozhodovacího modelování hodnotící, jak by triáž založená na AVE mohla změnit léčebná rozhodnutí, s využitím histopatologické diagnózy jako referenčního standardu. Studie zahrne 5 000 žen, které byly v národním programu Salvadoru pozitivní na HPV, ale dosud nebyly léčeny. Kritéria pro zařazení budou ženy ve věku 30-49 let, negravidní (určeno těhotenským testem z moči), HPV pozitivní dle záznamů MOH a ochotné podstoupit kolposkopii a biopsie. Kritéria pro vyloučení budou plány otěhotnět během studie, anamnéza LEEP nebo ablačního výkonu v posledních 5 letech, anamnéza totální hysterektomie (ověřeno lékařskou zprávou nebo pánevním vyšetřením), anamnéza karcinomu děložního čípku a neschopnost nebo neochota poskytnout trvalou a spolehlivou adresu, a/nebo informovaný souhlas. Kritéria způsobilosti budou stejná pro oba cíle, s výjimkou toho, že ženy, které nejsou způsobilé pro ablaci, budou způsobilé pro Cíl 2, pokud je SCJ viditelný a jsou splněna další kritéria způsobilosti.

Očekává se, že bude osloveno 6 250 HPV+ žen a přibližně 80 % (n=5 000) se očekává, že souhlasí s účastí v průběhu 30 měsíců (167 měsíčně). Během první návštěvy podstoupí účastnice poskytovatelem provedený test genotypizace HPV, vizuální hodnocení pro léčbu (VAT), pořízení digitálních snímků zařízením IRIS™ pro AVE, kolposkopii, biopsii a endocervikální kyretáž (ECC). Ženy způsobilé pro ablaci během VAT (přibližně 85 %, nebo 4 250 účastnic) podstoupí termální ablaci pomocí dvousondového protokolu s IRIS™. Bolest během léčby bude hodnocena pomocí Baker-Wongovy škály. Ženy považované za nezpůsobilé budou odeslány ke standardní péči. Na základě předchozích dat se odhaduje, že 10 % léčených žen (n = 425) bude mít biopsií potvrzené CIN2+ výchozí. Tyto účastnice budou požádány o návrat za jeden rok na kontrolní vyšetření, které bude zahrnovat genotypizaci HPV, kolposkopii, biopsii a endocervikální kyretáž (ECC) k posouzení perzistujícího onemocnění. S ohledem na očekávanou 15% ztrátu na kontrole budou data koncových bodů k dispozici pro přibližně 362 žen v rámci Cíle 1. Všechny pořízené snímky děložního čípku – včetně těch od žen nezpůsobilých pro TA – mohou být zahrnuty do analýzy AVE pro Cíl 2. Dále se subsample 200 žen vrátí 6 týdnů po léčbě ke sledování potenciálních vedlejších účinků. Samostatný subsample 50 žen s diagnózou CIN2+ výchozí se vrátí za 4-6 měsíců na kolposkopii, biopsii a ECC, aby se dále vyhodnotila bezpečnost dvousondového léčebného protokolu.

Všechny vzorky biopsií a ECC z počáteční, roční a bezpečnostní kontrolní návštěvy budou odeslány do stejné soukromé laboratoře v San Salvadoru k analýze. Všechny vzorky biopsií děložního čípku budou po dokončení místní analýzy přezkoumány expertem v gynekologické patologii. Pokud se nálezy dvou patologů shodují, diagnóza bude přijata jako pravda. Pokud je nesoulad, vzorek přezkoumá třetí expert v gynekologické patologii. Významný nesoulad nastává, když se patologové neshodnou o více než jeden stupeň: např. diagnóza patologa 1 je normální a diagnóza patologa 2 je CIN2+. Konsenzus bude dosažen, když se dva ze tří patologů shodnou na diagnóze. Pro případy, kde není dosaženo konsenzu, se všichni tři patologové sejdou na rozhodovacím jednání a dospějí ke konsenzuální diagnóze (tj. shodě 2/3 patologů). Výsledky procesu QA budou považovány za referenční standard v konečné analýze.

Pro Cíl 1 budou míry vyléčení CIN2+ pro modifikovanou dvousondovou léčbu IRIS™ odhadnuty po jednom roce. Z 425 žen s CIN2+ léčených modifikovaným dvousondovým přístupem IRIS™ se očekává, že 85 % se vrátí na roční kontrolní návštěvu (n=362) k testování HPV, kolposkopii/biopsii a ECC. Jednoletá míra vyléčení, definovaná jako histopatologická diagnóza <CIN2, jeden rok po léčbě modifikovaným dvousondovým přístupem IRIS™, bude odhadnuta s přesností (polovina šířky 95% intervalu spolehlivosti) 3,7 % za předpokladu míry vyléčení 85 %. Ženy s diagnózou rekurentního/neléčeného CIN2+ a ty s podezřením na karcinom na roční biopsii budou odeslány do místní onkologické nemocnice k standardní léčbě. Pro Cíl 2, Plocha Pod Křivkou - Receiver Operator Characteristic (AUC-ROC) zobrazuje výkonnost modelu napříč různými klasifikačními prahy, vynášejíc pravdivě pozitivní míru (senzitivitu) proti falešně pozitivní míře. Tato křivka poskytuje úplný obraz výkonnosti, nejen pro jeden mezní bod, ale pro všechny možné prahy. Ilustruje, jak se přesnost algoritmu AVE mění v závislosti na tom, kde je mezní bod – nebo co je považováno za „pozitivní“. S velikostí vzorku 4 500 žen může být AUC odhadnuta s vysokou přesností. Pro AUC v rozsahu 0,5 až 0,9 bude očekávaná polovina šířky 95% intervalu spolehlivosti přibližně 0,01 až 0,03, což odpovídá nejistotě pouze 1 %-3 % kolem bodového odhadu. Tato úroveň přesnosti poskytne silnou statistickou důvěru, že naměřené AUC je blízké skutečné výkonnosti algoritmu AVE v identifikaci snímků děložního čípku nejvíce konzistentních s CIN2+.