Ponto de Cuidados - Triagem e Tratamento para Pré-cancro Cervical (POC)

Na última década, vários dispositivos portáteis de ablação térmica (AT) foram desenvolvidos para tratar lesões pré-cancerosas do colo do útero em contextos de baixos recursos. Os dados atuais mostram que a AT portátil é segura e eficaz, mas permanecem questões sobre o protocolo de tratamento ideal. O objetivo deste ensaio é validar um dispositivo de AT portátil equipado com uma sonda endocervical que pode melhorar a eficácia do tratamento, e avaliar uma Avaliação Visual Automatizada (AVE), uma nova estratégia de triagem baseada em IA concebida para identificar com maior precisão as mulheres com maior risco. Isto será feito utilizando o IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), um dispositivo aprovado pela FDA (K202915) que combina um colposcópio digital e um ablação térmica. Os objetivos do estudo serão 1) Validar clinicamente as sondas modificadas do IRIS™ estimando as taxas de cura de CIN2+ um ano após o tratamento, e 2) Realizar uma validação retrospetiva do algoritmo AVE em imagens do IRIS™ utilizando o estado da doença histopatológica como verdade real.

O primeiro objetivo será um estudo de coorte prospetivo, de braço único e intervencional. O segundo objetivo será um estudo retrospetivo de desempenho diagnóstico e modelação de decisões que avalia como a triagem baseada em AVE poderia ter alterado as decisões de tratamento, utilizando o diagnóstico histopatológico como padrão de referência. O estudo irá recrutar 5.000 mulheres que testaram positivas para HPV no programa nacional de El Salvador, mas que ainda não receberam tratamento. Os critérios de inclusão serão mulheres, com idades entre os 30 e os 49 anos, não grávidas (determinado por um teste de gravidez na urina), positivas para HPV de acordo com os registos do Ministério da Saúde, e dispostas a realizar colposcopia e biópsias. Os critérios de exclusão serão planos para engravidar durante o estudo, histórico de procedimento LEEP ou ablação nos últimos 5 anos, histórico de histerectomia total (verificado por registo médico ou avaliação pélvica), histórico de cancro do colo do útero, e incapacidade ou indisponibilidade para fornecer um endereço permanente e fiável, e/ou consentimento informado. Os critérios de elegibilidade serão os mesmos para ambos os objetivos, exceto que as mulheres que não são elegíveis para tratamento de ablação serão elegíveis para o Objetivo 2 se a junção escamo-colunar for visível e outros critérios de elegibilidade forem cumpridos.

Está previsto que 6.250 mulheres positivas para HPV sejam convidadas para o estudo, e cerca de 80% (n=5.000) deverão concordar em participar ao longo de 30 meses (167 por mês). Durante a primeira visita, as participantes que consentirem serão submetidas a um teste de genotipagem de HPV recolhido pelo profissional, avaliação visual para tratamento (VAT), captura de imagens digitais com o dispositivo IRIS™ para AVE, colposcopia, biópsia e curetagem endocervical (ECC). As mulheres elegíveis para ablação durante a VAT (aproximadamente 85%, ou 4.250 participantes) receberão ablação térmica utilizando um protocolo de duas sondas com o IRIS™. A dor durante o tratamento será avaliada utilizando a escala de Baker-Wong. As mulheres consideradas inelegíveis serão encaminhadas para os cuidados padrão. Com base em dados anteriores, estima-se que 10% das mulheres tratadas (n = 425) terão CIN2+ confirmado por biópsia na linha de base. Estas participantes serão convidadas a regressar um ano depois para acompanhamento, que incluirá genotipagem de HPV, colposcopia, biópsia e curetagem endocervical (ECC) para avaliar doença persistente. Considerando uma perda de acompanhamento esperada de 15%, os dados de endpoint estarão disponíveis para aproximadamente 362 mulheres no Âmbito 1. Todas as imagens cervicais capturadas - incluindo as de mulheres inelegíveis para AT - podem ser incluídas na análise AVE para o Âmbito 2. Além disso, uma subamostra de 200 mulheres regressará 6 semanas após o tratamento para monitorizar possíveis efeitos secundários. Uma subamostra separada de 50 mulheres diagnosticadas com CIN2+ na linha de base regressará aos 4-6 meses para colposcopia, biópsia e ECC, para avaliar ainda mais a segurança do protocolo de tratamento de duas sondas.

Todas as amostras de biópsia e ECC das visitas iniciais, do ano e de avaliação de segurança serão enviadas para o mesmo laboratório privado em San Salvador para análise. Todos os espécimes de biópsia cervical serão revistos por um especialista em patologia ginecológica após a conclusão da análise local. Se os achados dos dois patologistas concordarem, o diagnóstico será aceite como verdade. Se houver discrepância, um terceiro especialista em patologia ginecológica revirá o espécime. Uma discrepância significativa ocorre quando os patologistas discordam em mais de um nível: por exemplo, o diagnóstico do patologista 1 é normal e o diagnóstico do patologista 2 é CIN2+. O consenso será alcançado quando dois dos três patologistas concordarem num diagnóstico. Para casos em que não haja consenso, os três patologistas realizarão uma reunião de adjudicação e chegarão a um diagnóstico consensual (ou seja, acordo de 2/3 dos patologistas). Os resultados do processo de controlo de qualidade serão considerados verdade real na análise final.

Para o Âmbito 1, as taxas de cura de CIN2+ para o tratamento modificado de duas sondas do IRIS™ serão estimadas após um ano. Das 425 mulheres com CIN2+ tratadas com a abordagem modificada de duas sondas do IRIS™, prevê-se que 85% regressem para a visita de acompanhamento de um ano (n=362) para realizar teste de HPV, colposcopia/biópsia e ECC. A taxa de cura de 1 ano, definida como diagnóstico histopatológico de <CIN2, um ano após o tratamento com a abordagem modificada de duas sondas do IRIS™, será estimada com uma precisão (metade da largura do intervalo de confiança de 95%) de 3,7%, assumindo uma taxa de cura de 85%. As mulheres diagnosticadas com CIN2+ recorrente/não tratado e aquelas com suspeita de cancro na biópsia de 1 ano serão encaminhadas para o hospital oncológico local para tratamento padrão. Para o Âmbito 2, a Área Sob a Curva - Característica Operacional do Recetor (AUC-ROC) exibe o desempenho de um modelo em vários limiares de classificação, traçando a taxa de verdadeiros positivos (sensibilidade) contra a taxa de falsos positivos. Esta curva dá uma imagem completa do desempenho, não apenas para um ponto de corte, mas para todos os limiares possíveis. Ilustra como a precisão do algoritmo AVE muda dependendo de onde está o ponto de corte - ou do que é considerado "positivo". Com um tamanho de amostra de 4.500 mulheres, a AUC pode ser estimada com alta precisão. Para uma AUC na gama de 0,5 a 0,9, a metade da largura esperada do intervalo de confiança de 95% será aproximadamente 0,01 a 0,03, correspondendo a uma incerteza de apenas 1%-3% em torno da estimativa pontual. Este nível de precisão proporcionará uma forte confiança estatística de que a AUC medida está próxima do verdadeiro desempenho do algoritmo AVE na identificação de imagens cervicais mais consistentes com CIN2+.