Punt van zorg - Triage en behandeling voor baarmoederhalsprekanker (POC)

In het afgelopen decennium zijn er verschillende draagbare thermische ablatie (TA) apparaten ontwikkeld voor de behandeling van voorstadia van baarmoederhalskanker in lage-resourceomgevingen. Huidige gegevens tonen aan dat draagbare TA veilig en effectief is, maar er blijven vragen bestaan over het optimale behandelprotocol. Het doel van deze studie is om een draagbare TA-apparaat uitgerust met een endocervicale sonde te valideren dat de effectiviteit van de behandeling zou kunnen verbeteren, en om een Geautomatiseerde Visuele Evaluatie (AVE), een nieuwe, op AI-gebaseerde beeldvormingstriagestrategie die is ontworpen om vrouwen met het hoogste risico nauwkeuriger te identificeren, te evalueren. Dit zal worden gedaan met behulp van IRIS™ (Liger Medical, Lehi, UT), een door de FDA-goedgekeurd (K202915) apparaat dat een digitale colposcoop en thermische ablator combineert. De studie doelen zijn 1) Klinische validatie van de aangepaste IRIS™ sondes door de genezingspercentages van CIN2+ één jaar na behandeling te schatten, en 2) Een retrospectieve validatie van het AVE-algoritme op IRIS™ beelden uit te voeren met histopathologische ziekte-status als gouden standaard.

Het eerste doel zal een prospectieve, single-arm, interventionele cohortstudie zijn. Het tweede doel zal een retrospectieve diagnostische prestatie- en beslissingsmodelleringsstudie zijn die evalueert hoe AVE-gebaseerde triage de behandelbeslissingen had kunnen veranderen, met histopathologische diagnose als referentiestandaard. De studie zal 5.000 vrouwen inschrijven die positief getest zijn op HPV in het nationale programma van El Salvador maar nog geen behandeling hebben ontvangen. Inclusiecriteria zijn vrouwen, leeftijd 30-49, niet zwanger (vastgesteld door een urinetest), HPV+ positief volgens MOH-gegevens, en bereidheid tot colposcopie en biopten. Exclusiecriteria zijn plannen om zwanger te worden tijdens de studie, geschiedenis van een LEEP of ablatieprocedure in de afgelopen 5 jaar, geschiedenis van totale hysterectomie (geverifieerd door medisch dossier of bekkenonderzoek), geschiedenis van baarmoederhalskanker, en onvermogen of onwil om een permanent en betrouwbaar adres, en/of geïnformeerde toestemming te verstrekken. De geschiktheidscriteria zijn hetzelfde voor beide doelen, behalve dat vrouwen die niet in aanmerking komen voor ablatiebehandeling in aanmerking komen voor Doel 2 als de SCJ zichtbaar is en andere geschiktheidscriteria worden voldaan.

Naar verwachting zullen 6.250 HPV+ vrouwen worden uitgenodigd voor de studie, en ongeveer 80% (n=5.000) zullen naar verwachting instemmen met deelname gedurende 30 maanden (167 per maand). Tijdens het eerste bezoek zullen deelnemers die toestemming hebben gegeven een door de zorgverlener afgenomen HPV-genotyperingstest, visuele beoordeling voor behandeling (VAT), het vastleggen van digitale beelden met het IRIS™ apparaat voor AVE, colposcopie, biopsie en endocervicale curettage (ECC) ondergaan. Vrouwen die in aanmerking komen voor ablatie tijdens VAT (ongeveer 85%, of 4.250 deelnemers) zullen thermische ablatie ontvangen met behulp van een twee-sonde protocol met IRIS™. Pijn tijdens de behandeling zal worden geëvalueerd met behulp van de Baker-Wong-schaal. Vrouwen die niet in aanmerking komen, zullen worden doorverwezen voor standaardzorg. Op basis van eerdere gegevens zal naar schatting 10% van de behandelde vrouwen (n = 425) biopsie-bevestigde CIN2+ hebben bij baseline. Deze deelnemers zullen worden gevraagd om na een jaar terug te komen voor follow-up, waaronder HPV-genotypering, colposcopie, biopsie en endocervicale curettage (ECC) om persisterende ziekte te beoordelen. Rekening houdend met een verwacht 15% verlies aan follow-up, zullen eindpuntgegevens beschikbaar zijn voor ongeveer 362 vrouwen onder Doel 1. Alle vastgelegde baarmoederhalsbeelden - inclusief die van vrouwen die niet in aanmerking komen voor TA - kunnen worden opgenomen in de AVE-analyse voor Doel 2. Daarnaast zal een subgroep van 200 vrouwen terugkeren 6 weken na de behandeling om mogelijke bijwerkingen te monitoren. Een aparte subgroep van 50 vrouwen bij wie CIN2+ is vastgesteld bij baseline, zal terugkeren na 4-6 maanden voor colposcopie, biopsie en ECC, om de veiligheid van het twee-sonde behandelprotocol verder te evalueren.

Alle biopsie- en ECC-monsters van het initiële, één jaar en veiligheidsevaluatiebezoeken zullen naar hetzelfde privélaboratorium in San Salvador worden gestuurd voor analyse. Alle baarmoederhalsbiopsieën zullen worden beoordeeld door een expert in gynaecologische pathologie nadat de lokale analyse is voltooid. Als de bevindingen van de twee pathologen overeenkomen, zal de diagnose als waarheid worden aanvaard. Als er een discrepantie is, zal een derde expert in gynaecologische pathologie het monster beoordelen. Significante discrepantie treedt op wanneer pathologen het met meer dan één niveau oneens zijn: bijvoorbeeld, de diagnose van patholoog 1 is normaal en de diagnose van patholoog 2 is CIN2+. Consensus wordt bereikt wanneer twee van de drie pathologen het eens zijn over een diagnose. Voor gevallen waarin er geen consensus is, zullen alle drie de pathologen een beraadslaging houden en tot een consensusdiagnose komen (d.w.z. overeenstemming van 2/3 pathologen). Resultaten van het QA-proces zullen als gouden standaard worden beschouwd in de definitieve analyse.

Voor Doel 1 zullen de genezingspercentages van CIN2+ voor de IRIS™ aangepaste 2-sonde behandeling na één jaar worden geschat. Van de 425 vrouwen met CIN2+ behandeld met de IRIS™ aangepaste 2-sonde benadering, wordt verwacht dat 85% terugkeert voor het één jaar follow-up bezoek (n=362) voor HPV-testing, colposcopie/biopsie en ECC. Het 1-jaars genezingspercentage, gedefinieerd als histopathologische diagnose van <CIN2, één jaar na behandeling met de IRIS™ aangepaste 2-sonde benadering, zal worden geschat met een precisie (halve breedte van 95% betrouwbaarheidsinterval) van 3,7% uitgaande van een genezingspercentage van 85%. Vrouwen bij wie recidiverende/onbehandelde CIN2+ wordt vastgesteld en vrouwen met vermoedelijke kanker op de 1-jaars biopsie zullen worden doorverwezen naar het plaatselijke kankerziekenhuis voor standaardzorgbehandeling. Voor Doel 2, de Area Under the Curve - Receiver Operator Characteristic (AUC-ROC) toont de prestaties van een model over verschillende classificatiedrempels, waarbij de true positive rate (sensitiviteit) wordt uitgezet tegen de false positive rate. Deze curve geeft een volledig beeld van de prestaties, niet slechts voor één afkapwaarde, maar voor alle mogelijke drempels. Het illustreert hoe de nauwkeurigheid van het AVE-algoritme verandert afhankelijk van waar de afkapwaarde ligt - of wat als "positief" wordt beschouwd. Met een steekproefgrootte van 4.500 vrouwen kan de AUC met hoge precisie worden geschat. Voor een AUC in het bereik van 0,5 tot 0,9 zal de verwachte halve breedte van het 95% betrouwbaarheidsinterval ongeveer 0,01 tot 0,03 zijn, wat overeenkomt met een onzekerheid van slechts 1%-3% rond de puntschatting. Dit precisieniveau zal een sterke statistische betrouwbaarheid bieden dat de gemeten AUC dicht bij de werkelijke prestatie van het AVE-algoritme ligt bij het identificeren van baarmoederhalsbeelden die het meest consistent zijn met CIN2+.