En undersøgelse af Ivonescimab, kemoterapi og stereotaktisk strålebehandling til personer med ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

1. Histologisk eller cytologisk bekræftet ikke-småcellet lungekræft, inklusive skvamøse og ikke-skvamøse histologier.
2. Mindst én hjerne metastase, der måler ≥ 1,0 cm og ≤ 3,5 cm i diameter, vurderet til at være sikker at behandle med SRS af en pårørende stråleonkolog.
3. PD-L1 tumorproportionsscore tilgængelig.
4. ECOG performance status 0-1 (Se Appendiks II for performance status kriterier).
5. Alder ≥ 18 år.
6. Forventet levetid større end 3 måneder.
7. Deltager eller juridisk autoriseret repræsentant (LAR) i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
8. Deltager villig til at overholde alle krav vedrørende studiedeltagelse.

9. Tilstrækkelig organfunktion:

   a. Hematologi (ingen blodtransfusioner eller vækstfaktor-terapi brugt inden for 7 dage før screenings-CBC): i. Absolut neutrofil antal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ii. Trombocyt antal ≥ 100 × 10^9/L iii. Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL b. Nyrer: i. Kreatinin clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min ved brug af Cockcroft-Gault formlen eller estimeret glomerulær filtrationsrate (eGFR) værdi ≥30 mL/min ved brug af Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ligningen ii. Urinprotein < 2+ eller 24-timers urinprotein kvantificering < 1,0 g.

   Lever:

   i. Serum totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre grænse for normal (ULN); For patienter med levermetastaser eller bekræftet/mistænkt Gilberts syndrom, TBIL ≤3 × ULN, aspartat aminotransferase (AST) og alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; For patienter med levermetastaser, AST og ALT ≤ 5 × ULN d. Koagulation: protrombin tid (PT) eller international normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN, og partiel protrombin tid (PTT) eller aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre abnormaliteter ikke er relateret til koagulopati). Dette gælder kun for patienter, der ikke er på terapeutisk antikoagulation. Patienter, der modtager terapeutisk antikoagulation, skal være på en stabil dosis.

10. Opløsning af alle toksiciteter fra tidligere terapi eller kirurgiske procedurer til baseline eller Grad 1 (undtagen for neuropati, hypotyreose, der kræver medicin og alopeci kan opløses til Grad ≤2).
11. Steroidbehandling (dexamethason) er tilladt, og patienter vil være berettigede, hvis patienter er blevet afvendt til en dosis svarende til ≤ 4mg dexamethason en gang om dagen i mindst en uge før indskrivning. For eksempel, en patient, der modtog en 10mg bolus af dexamethason på skadestuen efter en MRI viste hjerne metastaser, så længe de er blevet afvendt til en dosis på 4mg eller mindre i mindst en uge før indskrivning.
12. Kvindelig patient med frugtbarhedspotentiale, der har sex med en ikke-steriliseret mandlig partner, skal acceptere at bruge en højeffektiv præventionsmetode* fra starten af screening indtil 90 dage efter den sidste dosis af ivonescimab, hvilket overlapper med perioden, hvor patienter behandles med SRS.
13. Ikke-steriliserede mandlige patienter, der har sex med en kvindelig partner med frugtbarhedspotentiale, eller en gravid eller ammende partner, skal acceptere at bruge barriereprævention (mandlig kondom) i behandlingsperioden indtil 90 dage efter den sidste dosis af ivonescimab.

Mandlige patienter med kvindelige partnere med frugtbarhedspotentiale skal have, at den kvindelige partner accepterer at bruge mindst 1 form for højeffektiv prævention* i behandlingsperioden indtil 90 dage efter den sidste dosis af ivonescimab, hvilket overlapper med perioden, hvor patienter behandles med SRS.

*Se Appendiks III - Præventionsretningslinjer.

Eksklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet småcellet lungekræft.
2. Tidligere hjerneretningsstrålebehandling vil være tilladt; dog er direkte genbehandling med SRS af en hjerne metastase, der tidligere har modtaget SRS, ikke tilladt; steder vil blive gennemgået af P.I. (L.R.G.P.).
3. Ikke i stand til at gennemgå kontrastforstærket hjerne-MRI.
4. Hjerne metastase i en hjernestammeplacering ≥ 1,0 cm i diameter.
5. Leptomeningeal sygdom.
6. Tidligere behandling med immunoterapi. Bemærk: for forsøgspersoner, der har modtaget adjuvant/neoadjuvant immunoterapi for ikke-metastatiske sygdomme med henblik på helbredelse, hvis sygdomsprogression er rapporteret ≥ 12 måneder efter afslutningen af sidste immunoterapi, kan forsøgspersonerne indskrives i dette studie.
7. Forsøgspersoner, der har modtaget tidligere behandling med standardpleje-målrettede terapier mod EGFR, ALK og ROS1, kan indskrives i dette studie efter P.I.'s skøn.

8. Tidligere historie med ondartet tumor andet end NSCLC inden for 3 år før indskrivning. Bemærk: for forsøgspersoner med ondartede tumorer, der er blevet helbredt ved lokal behandling (f.eks. basal eller kutant skvamøscellekarcinom, overfladisk blærekræft, cervix- eller brystkræft in situ) eller ikke er på nogen aktiv systemisk anti-tumor terapi, kan forsøgspersonerne indskrives i dette studie efter diskussion med P.I.

9. Store kirurgiske procedurer eller alvorlig traume inden for 4 uger før indskrivning eller planer om store kirurgiske procedurer inden for 4 uger efter den første dosis (som bestemt af undersøgeren). Mindre lokale procedurer (undtagen central venekateterisering og portimplantation) inden for 3 dage før indskrivning.

10. Historie med blødningstendens eller koagulopati og/eller klinisk signifikante blødningssymptomer eller risiko inden for 4 uger før indskrivning, inklusive men ikke begrænset til

    1. Hæmoptyse (defineret som hoste op ≥ 0,5 teske fuld af friskt blod eller små blodpropper. Bemærk: midlertidig hæmoptyse associeret med diagnostisk bronkoskopi er tilladt).
    2. Næseblod/epistaxis (blodig næseflåd er tilladt).
    3. Nuværende brug af profylaktiske eller fulddosis antikoagulantia eller anti-plade midler til terapeutiske formål, der ikke er stabile før indskrivning, er ikke tilladt. Brug af fulddosis antikoagulantia er tilladt, så længe den internationale normaliserede ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastin tid (aPTT) er inden for terapeutiske grænser i henhold til den indskrivende institutions medicinske standard.
11. Dårligt kontrolleret hypertension med gentagne systoliske blodtryk ≥ 150 mmHg eller diastoliske blodtryk ≥ 100 mmHg efter oral antihypertensiv terapi. Blodtryk vil blive målt ved hjælp af tredobbelt blodtryksvurdering for at bestemme gennemsnittet.

12. Aktiv autoimmun eller lunge sygdom, der kræver systemisk terapi (f.eks. med sygdomsmodificerende lægemidler, dexamethason >4 mg dagligt eller ækvivalent, immunosuppressiv terapi) inden for 2 år før indskrivning, dog vil følgende være tilladt:

    1. Erstatningsterapi (f.eks. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroid erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens) er tilladt.
    2. Intermittent brug af bronkodilatatorer, inhalerede kortikosteroider eller lokale kortikosteroidinjektioner er tilladt.

13. Historie med større sygdomme før indskrivning, specifikt:

    1. Ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association [NYHA] klassifikation ≥ grad 2 - se Appendiks IV - NYHA Klassifikation) eller ustabil vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme med risiko for rupture, Moyamoya sygdom), der krævede indlæggelse inden for 12 måneder før indskrivning, eller anden kardiel svækkelse, der kan påvirke sikkerhedsvurderingen af studielægemidlet (f.eks. dårligt kontrollerede arytmier, myokardieiskæmi).
    2. Historie med øsofagogastriske varicer, alvorlige ulcera, sår, der ikke heler, abdominal fistel, intra-abdominale abscesser eller akut gastrointestinal blødning inden for 6 måneder før indskrivning.
    3. Historie med enhver grad af arteriel tromboembolisk hændelse, Grad 3 og derover venøs tromboembolisk hændelse, som specificeret i National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, transitorisk iskæmisk anfald, cerebrovaskulært accident, hypertensiv krise eller hypertensiv encephalopati inden for 12 måneder før indskrivning.
    4. Akut exacerbation af kronisk obstruktiv lungesygdom inden for 4 uger før indskrivning.
    5. Historie med perforation af gastrointestinalkanalen og/eller fistel, historie med gastrointestinal obstruction (inklusive ufuldstændig tarmobstruktion, der kræver parenteral ernæring), omfattende tarmresektion (partiel kolektomi eller omfattende tyndtarmsresektion) inden for 6 måneder før indskrivning.

14. Billeddannelse i screeningsperioden viser, at patienten har:

    1. Radiologisk dokumenteret evidens for større blodkar invasion (central lungearterie, centrale lungevener, aorta, brachiocephalic arterie, fælles carotis arterie, subclavia arterie, superior vena cava) eller tumor, der invaderer organer (hjerte, trachea, øsofagus, centrale bronkier [ikke inklusive segmentale bronkier]) eller hvis der er risiko for øsofagotracheal eller øsofagopleural fistel efter undersøgerens mening.
    2. Radiografisk evidens for større blodkar indeslutning med indsnævring af karet eller intratumor lungekavitation eller nekrose, som undersøgeren vurderer vil udgøre en signifikant forøget risiko for blødning.
15. Tidligere historie med intrakraniel blødning; hvis en af de synlige hjerne metastaser vurderes at have en komponent af intratumoral blødning, så vil de blive evalueret af hovedundersøgeren med Neuroradiologi for at afgøre, om patienten kan indskrives i dette studie.
16. Levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 4 uger før planlagt indskrivning, eller hvis planlagt til at modtage en levende vaccine eller levende svækket vaccine i studieperioden. Inaktiverede vacciner er tilladt.
17. Alvorlig infektion inden for 4 uger før indskrivning, inklusive men ikke begrænset til komorbiditeter, der kræver indlæggelse, sepsis eller alvorlig lungebetændelse; aktiv infektion (som bestemt af undersøgeren) krævende systemisk anti-infektiv terapi inden for 2 uger før indskrivning (undtagen antiviral terapi for hepatitis B eller C).
18. Har præeksisterende perifer neuropati, der er ≥ Grad 2 ved CTCAE version 5.

19. Ukontrollerede pleurale effusioner, pericardiale effusioner eller ascites, der er klinisk symptomatiske. Bemærk: Patienter håndteret med indvendige katetre (f.eks. PleurX) er tilladt.

20. Historie med ikke-infektiøs lungebetændelse, der krævede systemiske kortikosteroider (>dexamethason 4 mg ækvivalent dagligt), eller nuværende interstitiel lungesygdom.
21. Aktiv eller tidligere historie med inflammatorisk tarmsygdom (f.eks. Crohns sygdom, ulcerøs colitis eller kronisk diarré).

22. Kendt historie med human immundefekt virus (HIV), hvis virale belastning ikke er kontrolleret. HIV-infikerede patienter på effektiv antiretroviral terapi med umålelig viral belastning inden for 6 måneder er berettigede til dette forsøg.

23. Kendt historie med allogen organtransplantation eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantation.
24. Patienter med aktiv hepatitis B skal have stabile eller faldende niveauer af hepatitis B DNA ved polymerasekædereaktion (PCR) på passende antiviral terapi med acceptabel tolerabilitet i en måned før indskrivning.
25. Patienter med en historie af hepatitis C virus (HCV) infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For patienter med HCV infektion, der i øjeblikket er under behandling, er de berettigede, hvis de har en umålelig HCV viral belastning.
26. Kendt allergi mod enhver komponent af ethvert studielægemiddel; kendt historie med alvorlig overfølsomhed over for andre monoklonale antistoffer.
27. Historie eller nuværende evidens for enhver tilstand (medicinsk [inklusive bivirkninger fra tidligere antikræftterapi, forstyrrelser sekundære til tumor], kirurgisk eller psykiatrisk [inklusive substansmisbrug]), eller laboratorieabnormalitet, der kan forvirre resultaterne af studiet, interferere med patientens deltagelse i hele studiet, kan føre til højere medicinsk risiko og/eller ikke er i patientens bedste interesse at deltage, efter behandlende undersøgers mening.
28. Patienten ammer eller planlægger at amme under studiet.