Studie Ivonescimabu, chemoterapie a stereotaktické radiochirurgie u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky nebo cytologicky potvrzený nemalobuněčný karcinom plic, včetně dlaždicobuněčných a nedlaždicobuněčných histologických typů.
2. Alespoň jedna mozková metastáza o velikosti ≥ 1,0 cm a ≤ 3,5 cm v průměru, která je považována za bezpečnou pro léčbu stereotaktickou radiační chirurgií (SRS) podle posouzení ošetřujícího radiačního onkologa.
3. Dostupný skóre podílu nádorových buněk PD-L1.
4. ECOG výkonnostní stav 0–1 (viz Příloha II pro kritéria výkonnostního stavu).
5. Věk ≥ 18 let.
6. Očekávaná délka života delší než 3 měsíce.
7. Účastník nebo zákonný zástupce (LAR) schopný poskytnout písemný informovaný souhlas.
8. Účastník ochotný dodržovat všechny požadavky účasti ve studii.

9. Adekvátní funkce orgánů:

   a. Hematologie (bez krevních transfuzí nebo terapie růstovými faktory v rámci 7 dnů před screeningovým CBC): i. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l ii. Počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/l iii. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl b. Ledviny: i. Clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min při použití vzorce Cockcroft-Gault nebo odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 ml/min při použití rovnice Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) ii. Bílkovina v moči < 2+ nebo kvantifikace bílkoviny v 24hodinovém moči < 1,0 g

   Játra:

   i. Sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); u pacientů s jaterními metastázami nebo potvrzeným/podezřelým Gilbertovým syndromem TBIL ≤ 3 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; u pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5 × ULN d. Koagulace: protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN a parciální protrombinový čas (PTT) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud abnormality nesouvisejí s koagulopatií). Toto platí pouze pro pacienty, kteří nejsou na terapeutické antikoagulační léčbě. Pacienti na terapeutické antikoagulační léčbě musí mít stabilní dávku.

10. Ústup všech toxicit předchozí léčby nebo chirurgických výkonů na výchozí hodnotu nebo stupeň 1 (kromě neuropatie, hypotyreózy vyžadující medikaci a alopecie, které mohou ustoupit na stupeň ≤ 2).
11. Steroidní léčba (dexamethason) je povolena a pacienti budou způsobilí, pokud byli dávka snížena na ekvivalent ≤ 4 mg dexamethasonu jednou denně po dobu alespoň jednoho týdne před zařazením. Například pacient, který obdržel 10 mg bolus dexamethasonu na pohotovosti po MRI prokázání mozkových metastáz, pokud byla dávka snížena na 4 mg nebo méně po dobu alespoň jednoho týdne před zařazením.
12. Žena v plodném věku, která má sexuální styk s nesterilizovaným mužským partnerem, musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce* od začátku screeningu do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu, což se překrývá s obdobím, kdy jsou pacienti léčeni SRS.
13. Nesterilizovaní mužští pacienti, kteří mají sexuální styk s ženským partnerem v plodném věku nebo s těhotnou či kojící partnerkou, musí souhlasit s používáním bariérové antikoncepce (mužský kondom) po dobu léčby až do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu.

Mužští pacienti se ženskými partnery v plodném věku musí zajistit, aby partnerka souhlasila s používáním alespoň 1 formy vysoce účinné antikoncepce* po dobu léčby až do 90 dnů po poslední dávce ivonescimabu, což se překrývá s obdobím, kdy jsou pacienti léčeni SRS.

*Viz Příloha III – Pokyny k antikoncepci

Kritéria pro vyloučení:

1. Histologicky potvrzený malobuněčný karcinom plic.
2. Předchozí radioterapie mozku bude povolena; přímé opakované ošetření SRS mozkové metastázy, která již dříve byla léčena SRS, však není povoleno; místa budou přezkoumána hlavním vyšetřovatelem (L.R.G.P.).
3. Neschopnost podstoupit kontrastní MRI mozku.
4. Mozková metastáza v lokalizaci mozkového kmene o velikosti ≥ 1,0 cm v průměru.
5. Leptomeningeální onemocnění.
6. Předchozí léčba imunoterapií. Poznámka: pro subjekty, které dostaly adjuvantní/neoadjuvantní imunoterapii pro nemetastatické onemocnění za účelem vyléčení, pokud byla progrese onemocnění hlášena ≥ 12 měsíců po ukončení poslední imunoterapie, mohou být subjekty do této studie zařazeny.
7. Subjekty, které dříve dostaly standardní cílenou léčbu proti EGFR, ALK a ROS1, mohou být do této studie zařazeny na základě uvážení hlavního vyšetřovatele.

8. Předchozí anamnéza maligního tumoru jiného než NSCLC do 3 let před zařazením. Poznámka: pro subjekty s maligními tumory, které byly vyléčeny lokální léčbou (např. bazaliom nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom in situ děložního hrdla nebo prsu) nebo nejsou na žádné aktivní systémové protinádorové léčbě, mohou být subjekty do této studie zařazeny po konzultaci s hlavním vyšetřovatelem.

9. Hlavní chirurgické výkony nebo vážná trauma do 4 týdnů před zařazením nebo plány na hlavní chirurgické výkony do 4 týdnů po první dávce (podle posouzení vyšetřovatele). Drobné lokální výkony (kromě centrální žilní katetrizace a implantace portu) do 3 dnů před zařazením.

10. Anamnéza sklonu ke krvácení nebo koagulopatie a/nebo klinicky významné příznaky krvácení nebo riziko do 4 týdnů před zařazením, včetně, ale ne omezeno na:

    1. Hemoptýza (definována jako vykašlávání ≥ 0,5 čajové lžičky čerstvé krve nebo malých krevních sraženin) Poznámka: přechodná hemoptýza spojená s diagnostickou bronchoskopií je povolena.
    2. Krvácení z nosu/epistaxe (krvavý výtok z nosu je povolen)
    3. Aktuální užívání profylaktických nebo plných dávek antikoagulancií nebo antiagregačních látek pro terapeutické účely, které nejsou stabilní před zařazením, není povoleno. Užívání plných dávek antikoagulancií je povoleno, pokud je mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutických mezích podle lékařského standardu zařazující instituce.
11. Špatně kontrolovaná hypertenze s opakovaným systolickým krevním tlakem ≥ 150 mmHg nebo diastolickým krevním tlakem ≥ 100 mmHg po perorální antihypertenzní léčbě. Krevní tlak bude měřen pomocí trojitého měření krevního tlaku pro určení průměru.

12. Aktivní autoimunitní nebo plicní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. s chorobu modifikujícími léky, dexamethasonem > 4 mg denně nebo ekvivalentem, imunosupresivní terapií) do 2 let před zařazením, avšak následující bude povoleno:

    1. Substituční terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) je povolena.
    2. Intermittentní užívání bronchodilatancií, inhalačních kortikosteroidů nebo lokálních kortikosteroidních injekcí je povoleno.

13. Anamnéza závažných onemocnění před zařazením, konkrétně:

    1. Nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání (klasifikace New York Heart Association [NYHA] ≥ stupeň 2 – viz Příloha IV – Klasifikace NYHA) nebo nestabilní cévní onemocnění (např. aneurysma aorty s rizikem ruptury, Moyamoya choroba), které vyžadovalo hospitalizaci do 12 měsíců před zařazením, nebo jiné srdeční postižení, které může ovlivnit bezpečnostní hodnocení studijního léku (např. špatně kontrolované arytmie, ischemie myokardu).
    2. Anamnéza jícnových a žaludečních varixů, těžkých vředů, nehojících se ran, břišní píštěle, intraabdominálních abscesů nebo akutního gastrointestinálního krvácení do 6 měsíců před zařazením.
    3. Anamnéza arteriální tromboembolické příhody jakéhokoli stupně, venózní tromboembolické příhody stupně 3 a výše, jak je specifikováno v Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 Národního onkologického institutu (NCI), přechodné ischemické ataky, cévní mozkové příhody, hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie do 12 měsíců před zařazením.
    4. Akutní exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci do 4 týdnů před zařazením.
    5. Anamnéza perforace gastrointestinálního traktu a/nebo píštěle, anamnéza gastrointestinální obstrukce (včetně neúplné střevní obstrukce vyžadující parenterální výživu), rozsáhlé resekce střeva (parciální kolektomie nebo rozsáhlá resekce tenkého střeva) do 6 měsíců před zařazením.

14. Zobrazování během screeningového období ukazuje, že pacient má:

    1. Radiologicky dokumentovaný důkaz invaze hlavních krevních cév (centrální plicní tepna, centrální plicní žíly, aorta, brachiocefalický kmen, společná karotida, podklíčková tepna, horní dutá žíla) nebo nádor invadující orgány (srdce, průdušnice, jícen, centrální průdušky [ne segmentální průdušky]) nebo pokud podle názoru vyšetřovatele existuje riziko ezofagotracheální nebo ezofagopleurální píštěle.
    2. Radiografický důkaz obalení hlavní krevní cévy se zúžením cévy nebo intratumorální plicní kavitace nebo nekrózy, které podle vyšetřovatele představují významně zvýšené riziko krvácení.
15. Předchozí anamnéza intrakraniálního krvácení; pokud je jedna z viditelných mozkových metastáz považována za součást intratumorálního krvácení, pak budou posouzeny hlavním vyšetřovatelem s neuroradiologií, aby se určilo, zda může být pacient do této studie zařazen.
16. Živá vakcína nebo živá atenuovaná vakcína do 4 týdnů před plánovaným zařazením nebo pokud je naplánováno podání živé vakcíny nebo živé atenuované vakcíny během studie. Inaktivované vakcíny jsou povoleny.
17. Těžká infekce do 4 týdnů před zařazením, včetně, ale ne omezeno na komorbidity vyžadující hospitalizaci, sepsi nebo těžkou pneumonii; aktivní infekce (podle posouzení vyšetřovatele) vyžadující systémovou antiinfekční léčbu do 2 týdnů před zařazením (s výjimkou antivirové léčby hepatitidy B nebo C).
18. Preexistující periferní neuropatie, která je ≥ stupně 2 podle CTCAE verze 5.

19. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites, které jsou klinicky symptomatické. Poznámka: Pacienti léčení s trvalými katétry (např. PleurX) jsou povoleni.

20. Anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující systémové kortikosteroidy (> ekvivalent dexamethasonu 4 mg denně) nebo současné intersticiální plicní onemocnění.
21. Aktivní nebo předchozí anamnéza zánětlivého onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida nebo chronický průjem).

22. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV) s nekontrolovanou virovou náloží. HIV pozitivní pacienti na účinné antiretrovirové terapii s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí pro tuto studii.

23. Známá anamnéza alogenní transplantace orgánu nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk.
24. Pacienti s aktivní hepatitidou B musí mít stabilní nebo klesající hladiny DNA hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR) na vhodné antivirové terapii s přijatelnou tolerancí po dobu jednoho měsíce před zařazením.
25. Pacienti s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) museli být léčeni a vyléčeni. Pro pacienty s HCV infekcí, kteří jsou aktuálně na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou nálož HCV.
26. Známá alergie na jakoukoli složku studijního léku; známá anamnéza těžké přecitlivělosti na jiné monoklonální protilátky.
27. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu (lékařského [včetně nežádoucích příhod z předchozí protinádorové léčby, poruch sekundárních k tumoru], chirurgického nebo psychiatrického [včetně zneužívání návykových látek]) nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast pacienta po celou dobu studie, vést k vyššímu lékařskému riziku a/nebo není v nejlepším zájmu pacienta se účastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
28. Pacientka kojí nebo plánuje kojit během studie.