Eine Studie zu Ivonescimab, Chemotherapie und stereotaktischer Radiochirurgie für Personen mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Histologisch oder zytologisch bestätigtes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, einschließlich Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithel-Histologien.
2. Mindestens eine Hirnmetastase mit einem Durchmesser von ≥ 1,0 cm und ≤ 3,5 cm, die von einem behandelnden Strahlentherapeuten als sicher für die Behandlung mit SRS eingestuft wird.
3. PD-L1-Tumorproportionsscore verfügbar.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang II für die Leistungsstatuskriterien).
5. Alter ≥ 18 Jahre.
6. Erwartete Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten.
7. Teilnehmer oder gesetzlich bevollmächtigter Vertreter (LAR) in der Lage, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu erteilen.
8. Teilnehmer bereit, alle Anforderungen der Studienteilnahme einzuhalten.

9. Ausreichende Organfunktion:

   a. Hämatologie (keine Bluttransfusionen oder Wachstumsfaktortherapie innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening-Blutbild): i. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ii. Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L iii. Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL b. Nieren: i. Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel oder geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) Wert ≥30 mL/min unter Verwendung der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-Gleichung ii. Urinprotein < 2+ oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung < 1,0 g

   Leber:

   i. Serum-Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Grenze des Normalbereichs (ULN); Für Patienten mit Lebermetastasen oder bestätigtem/verdächtigtem Gilbert-Syndrom, TBIL ≤3 × ULN, Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Für Patienten mit Lebermetastasen, AST und ALT ≤ 5 × ULN d. Gerinnung: Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 x ULN, und partielle Prothrombinzeit (PTT) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (sofern die Abweichungen nicht auf eine Koagulopathie zurückzuführen sind). Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis einnehmen.

10. Rückbildung aller Toxizitäten vorheriger Therapien oder chirurgischer Eingriffe auf das Ausgangsniveau oder Grad 1 (außer Neuropathie, Hypothyreose, die eine Medikation erfordert, und Alopezie können auf Grad ≤2 zurückgebildet sein).
11. Steroidbehandlung (Dexamethason) ist erlaubt und Patienten sind berechtigt, wenn Patienten auf eine Dosisäquivalenz von ≤ 4 mg Dexamethason einmal täglich für mindestens eine Woche vor der Einschreibung reduziert wurden. Zum Beispiel, ein Patient, der nach einer MRT, die Hirnmetastasen zeigte, in der Notaufnahme einen 10-mg-Bolus Dexamethason erhielt, solange er auf eine Dosis von 4 mg oder weniger für mindestens eine Woche vor der Einschreibung reduziert wurde.
12. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die Sex mit einem nicht-sterilisierten männlichen Partner haben, müssen einer hochwirksamen Verhütungsmethode* vom Beginn des Screenings bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab zustimmen, was sich mit dem Zeitraum überschneidet, in dem Patienten mit SRS behandelt werden.
13. Nicht-sterilisierte männliche Patienten, die Sex mit einer weiblichen Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren oder stillenden Partnerin haben, müssen der Verwendung von Barriereverhütung (Kondom) für die Dauer der Behandlungsperiode bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab zustimmen.

Männliche Patienten mit weiblichen Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen sicherstellen, dass die Partnerin mindestens 1 Form der hochwirksamen Verhütung* für die Dauer der Behandlungsperiode bis 90 Tage nach der letzten Dosis von Ivonescimab verwendet, was sich mit dem Zeitraum überschneidet, in dem Patienten mit SRS behandelt werden.

*Siehe Anhang III - Verhütungsrichtlinien

Ausschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigtes kleinzelliges Lungenkarzinom.
2. Frühere hirngerichtete Strahlentherapie wird erlaubt; jedoch ist eine direkte Wiederbehandlung mit SRS einer Hirnmetastase, die zuvor SRS erhalten hat, nicht erlaubt; die Stellen werden vom P.I. (L.R.G.P.) überprüft.
3. Unfähigkeit, ein kontrastverstärktes Hirn-MRT durchzuführen.
4. Hirnmetastase im Hirnstamm mit einem Durchmesser von ≥ 1,0 cm.
5. Leptomeningeale Erkrankung.
6. Vorherige Behandlung mit Immuntherapie. Hinweis: Für Probanden, die adjuvante/neoadjuvante Immuntherapie für nicht-metastatische Erkrankungen mit dem Ziel der Heilung erhalten haben, können in diese Studie eingeschlossen werden, wenn das Krankheitsprogress ≥ 12 Monate nach Ende der letzten Immuntherapie berichtet wird.
7. Probanden, die vorherige Behandlung mit Standard-Zieltherapien gegen EGFR, ALK und ROS1 erhalten haben, können nach Ermessen des PI in diese Studie eingeschlossen werden.

8. Vorherige Anamnese eines bösartigen Tumors außer NSCLC innerhalb von 3 Jahren vor der Einschreibung.

   Hinweis: Für Probanden mit bösartigen Tumoren, die durch lokale Behandlung geheilt wurden (z.B. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlicher Blasenkrebs, Cervix- oder Brustkrebs in situ) oder die keine aktive systemische Antitumortherapie erhalten, können nach Absprache mit dem PI in diese Studie eingeschlossen werden.

9. Große chirurgische Eingriffe oder schwere Traumata innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder geplante große chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfers). Kleinere lokale Eingriffe (außer zentraler Venenkatheterisierung und Port-Implantation) innerhalb von 3 Tagen vor der Einschreibung.

10. Anamnese von Blutungsneigungen oder Koagulopathie und/oder klinisch signifikanten Blutungssymptomen oder -risiko innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf

    1. Hämoptyse (definiert als Aushusten von ≥ 0,5 Teelöffel frischem Blut oder kleinen Blutgerinnseln. Hinweis: Vorübergehende Hämoptyse im Zusammenhang mit diagnostischer Bronchoskopie ist erlaubt.
    2. Nasenbluten/Epistaxis (blutiger Nasenausfluss ist erlaubt)
    3. Derzeitige Verwendung von prophylaktischen oder voll dosierten Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern zu therapeutischen Zwecken, die vor der Einschreibung nicht stabil sind, ist nicht erlaubt. Die Verwendung von voll dosierten Antikoagulanzien ist erlaubt, solange die International Normalized Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb therapeutischer Grenzen gemäß dem medizinischen Standard der einschreibenden Institution liegt.
11. Schlecht kontrollierter Bluthochdruck mit wiederholt systolischem Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck ≥ 100 mmHg nach oraler antihypertensiver Therapie. Der Blutdruck wird unter Verwendung einer dreifachen Blutdruckmessung zur Bestimmung des Durchschnitts gemessen.

12. Aktive Autoimmun- oder Lungenerkrankung, die eine systemische Therapie erfordert (z.B. mit krankheitsmodifizierenden Medikamenten, Dexamethason >4 mg täglich oder Äquivalent, Immunsuppressivum-Therapie) innerhalb von 2 Jahren vor der Einschreibung, jedoch sind die folgenden erlaubt:

    1. Substitutionstherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) ist erlaubt.
    2. Intermittierende Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen Kortikosteroiden oder lokalen Kortikosteroidinjektionen ist erlaubt.

13. Anamnese schwerer Erkrankungen vor der Einschreibung, insbesondere:

    1. Instabile Angina, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klassifikation ≥ Grad 2 - siehe Anhang IV - NYHA-Klassifikation) oder instabile Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma mit Rupturrisiko, Moyamoya-Krankheit), die innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung einen Krankenhausaufenthalt erforderte, oder andere Herzschäden, die die Sicherheitsbewertung des Studienmedikaments beeinflussen könnten (z.B. schlecht kontrollierte Arrhythmien, Myokardischämie).
    2. Anamnese von Ösophagus-Magen-Varizen, schweren Geschwüren, nicht heilenden Wunden, abdominaler Fistel, intraabdominalen Abszessen oder akuter gastrointestinaler Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
    3. Anamnese eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses jeglichen Grades, venösen thromboembolischen Ereignisses Grad 3 und höher, wie im National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0 spezifiziert, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie innerhalb von 12 Monaten vor der Einschreibung.
    4. Akute Exazerbation der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
    5. Anamnese von Perforation des Gastrointestinaltrakts und/oder Fistel, Anamnese von gastrointestinaler Obstruktion (einschließlich inkompletter Darmobstruktion, die parenterale Ernährung erfordert), ausgedehnter Darmresektion (partielle Kolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion) innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.

14. Bildgebung während des Screening-Zeitraums zeigt, dass der Patient:

    1. Radiologisch dokumentierte Evidenz einer Invasion großer Blutgefäße (zentrale Lungenarterie, zentrale Lungenvenen, Aorta, Truncus brachiocephalicus, Arteria carotis communis, Arteria subclavia, Vena cava superior) oder Tumorinvasion von Organen (Herz, Trachea, Ösophagus, zentrale Bronchien [nicht einschließlich segmentaler Bronchien]) oder wenn nach Meinung des Prüfers ein Risiko für eine ösophagotracheale oder ösophagopleurale Fistel besteht.
    2. Röntgenologische Evidenz einer Umhüllung großer Blutgefäße mit Verengung des Gefäßes oder intratumorale Lungenkavernisierung oder Nekrose, die nach Ermessen des Prüfers ein signifikant erhöhtes Blutungsrisiko darstellt.
15. Vorherige Anamnese von intrakranieller Blutung; wenn eine der sichtbaren Hirnmetastasen als mit einer Komponente von intratumoraler Blutung eingestuft wird, werden sie vom Hauptprüfer mit Neuroradiologie bewertet, um zu bestimmen, ob der Patient in diese Studie eingeschlossen werden kann.
16. Lebendimpfstoff oder lebendabgeschwächter Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten Einschreibung oder wenn geplant ist, einen Lebendimpfstoff oder lebendabgeschwächten Impfstoff während des Studienzeitraums zu erhalten. Inaktivierte Impfstoffe sind erlaubt.
17. Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komorbiditäten, die einen Krankenhausaufenthalt erfordern, Sepsis oder schwere Pneumonie; aktive Infektion (nach Ermessen des Prüfers), die eine systemische Antiinfektiva-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung erfordert (außer antiviraler Therapie für Hepatitis B oder C).
18. Bestehende periphere Neuropathie, die ≥ Grad 2 nach CTCAE Version 5 ist.

19. Unkontrollierte Pleuraergüsse, Perikardergüsse oder Aszites, die klinisch symptomatisch sind.

    Hinweis: Patienten, die mit liegenden Kathetern (z.B. PleurX) behandelt werden, sind erlaubt.

20. Anamnese von nicht-infektiöser Pneumonie, die systemische Kortikosteroide (>Dexamethason 4 mg Äquivalent täglich) erforderte, oder aktive interstitielle Lungenerkrankung.
21. Aktive oder vorherige Anamnese von entzündlicher Darmerkrankung (z.B. Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Diarrhoe).

22. Bekannte Anamnese von humanem Immundefizienzvirus (HIV) mit unkontrollierter Viruslast.

    HIV-infizierte Patienten unter effektiver antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind für diesen Versuch berechtigt.

23. Bekannte Anamnese von allogener Organtransplantation oder allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation.
24. Patienten mit aktiver Hepatitis B müssen stabile oder abnehmende Hepatitis-B-DNA-Spiegel durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR) unter geeigneter antiviraler Therapie mit akzeptabler Verträglichkeit für einen Monat vor der Einschreibung aufweisen.
25. Patienten mit einer Anamnese von Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Für Patienten mit HCV-Infektion, die derzeit in Behandlung sind, sind sie berechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.
26. Bekannte Allergie gegen eine Komponente eines Studienmedikaments; bekannte Anamnese von schwerer Überempfindlichkeit gegen andere monoklonale Antikörper.
27. Anamnese oder aktueller Nachweis einer Erkrankung (medizinisch [einschließlich unerwünschter Ereignisse von vorheriger Antitumortherapie, Störungen sekundär zum Tumor], chirurgisch oder psychiatrisch [einschließlich Substanzmissbrauch]) oder Laboranomalie, die die Studienergebnisse verfälschen, die Teilnahme des Patienten für die gesamte Studiendauer beeinträchtigen, zu einem höheren medizinischen Risiko führen könnte und/oder nach Meinung des behandelnden Prüfers nicht im besten Interesse des Patienten ist, teilzunehmen.
28. Patient stillt oder plant, während der Studie zu stillen.