Uno studio su Ivonescimab, chemioterapia e radiochirurgia stereotassica per persone con carcinoma polmonare non a piccole cellule

Criteri di inclusione:

1. Carcinoma polmonare non a piccole cellule confermato istologicamente o citologicamente, incluse le istologie squamose e non squamose.
2. Almeno una metastasi cerebrale di diametro ≥ 1,0 cm e ≤ 3,5 cm, ritenuta sicura per il trattamento con SRS da un oncologo radioterapista curante.
3. Disponibile il punteggio di proporzione tumorale PD-L1.
4. Stato di performance ECOG 0-1 (vedi Appendice II per i criteri dello stato di performance).
5. Età ≥ 18 anni.
6. Aspettativa di vita prevista superiore a 3 mesi.
7. Partecipante o rappresentante legalmente autorizzato (LAR) in grado di fornire il consenso informato scritto.
8. Partecipante disposto a rispettare tutti i requisiti della partecipazione allo studio.

9. Funzione d'organo adeguata:

   a. Ematologia (senza trasfusioni di sangue o terapia con fattori di crescita utilizzati entro 7 giorni dall'emocromo di screening): i. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ii. Conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L iii. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL b. Reni: i. Clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault o valore stimato della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) ≥30 mL/min utilizzando l'equazione della collaborazione epidemiologica della malattia renale cronica (CKD-EPI) ii. Proteine urinarie < 2+ o quantificazione delle proteine urinarie delle 24 ore < 1,0 g

   Fegato:

   i. Bilirubina totale sierica (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore del normale (ULN); per pazienti con metastasi epatiche o sindrome di Gilbert confermata/sospetta, TBIL ≤3 × ULN, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; per pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5 × ULN d. Coagulazione: tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN, e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che le anomalie non siano correlate a coagulopatia). Questo si applica solo ai pazienti che non sono in terapia anticoagulante terapeutica. I pazienti che ricevono terapia anticoagulante terapeutica devono essere a dosaggio stabile.

10. Risoluzione di tutte le tossicità della terapia o delle procedure chirurgiche precedenti ai valori basali o di Grado 1 (tranne che per la neuropatia, l'ipotiroidismo che richiede farmaci e l'alopecia, che possono essere risolti a Grado ≤2).
11. Il trattamento steroideo (desametasone) è consentito e i pazienti saranno idonei se sono stati ridotti a una dose equivalente di ≤ 4 mg di desametasone una volta al giorno per almeno una settimana prima dell'arruolamento. Ad esempio, un paziente che ha ricevuto un bolo di 10 mg di desametasone nel pronto soccorso dopo che una risonanza magnetica ha dimostrato metastasi cerebrali, purché sia stato ridotto a una dose di 4 mg o inferiore per almeno una settimana prima dell'arruolamento.
12. La paziente di sesso femminile in età fertile che ha rapporti sessuali con un partner maschile non sterilizzato deve accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace* dall'inizio dello screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab, che si sovrappone al periodo in cui i pazienti sono trattati con SRS.
13. I pazienti maschi non sterilizzati che hanno rapporti sessuali con una partner femminile in età fertile, o una partner incinta o in allattamento, devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera (preservativo maschile) per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab.

I pazienti maschi con partner femminili in età fertile devono fare in modo che la partner accetti di utilizzare almeno 1 forma di contraccezione altamente efficace* per tutta la durata del periodo di trattamento fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di ivonescimab, che si sovrappone al periodo in cui i pazienti sono trattati con SRS.

*Vedi Appendice III - Linee guida contraccettive

Criteri di esclusione:

1. Carcinoma polmonare a piccole cellule confermato istologicamente.
2. La radioterapia cerebrale precedente sarà consentita; tuttavia, non è consentito il ritrattamento diretto con SRS di una metastasi cerebrale che aveva precedentemente ricevuto SRS; i siti saranno rivisti dal P.I. (L.R.G.P.).
3. Incapacità di sottoporsi a risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto.
4. Metastasi cerebrale in sede troncoencefalica di diametro ≥ 1,0 cm.
5. Malattia leptomeningea.
6. Trattamento precedente con immunoterapia. Nota: per i soggetti che hanno ricevuto immunoterapia adiuvante/neoadiuvante per malattie non metastatiche a scopo curativo, se la progressione della malattia è riportata ≥ 12 mesi dopo la fine dell'ultima immunoterapia, i soggetti possono essere arruolati in questo studio.
7. I soggetti che hanno ricevuto precedenti trattamenti con terapie mirate standard di cura contro EGFR, ALK e ROS1 possono essere arruolati in questo studio, a discrezione del PI.

8. Precedente storia di tumore maligno diverso dal NSCLC entro 3 anni prima dell'arruolamento.

   Nota: per i soggetti con tumori maligni che sono stati curati con trattamento locale (es. carcinoma basocellulare o squamocellulare cutaneo, carcinoma vescicale superficiale, carcinoma cervicale o mammario in situ) o che non sono in alcuna terapia antitumorale sistemica attiva, i soggetti possono essere arruolati in questo studio in discussione con il PI.

9. Procedure chirurgiche maggiori o traumi gravi entro 4 settimane dall'arruolamento o pianificazione di procedure chirurgiche maggiori entro 4 settimane dopo la prima dose (come determinato dallo sperimentatore). Procedure locali minori (escluse la cateterizzazione venosa centrale e l'impianto di port) entro 3 giorni dall'arruolamento.

10. Storia di tendenze emorragiche o coagulopatia e/o sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o rischio entro 4 settimane prima dell'arruolamento, inclusi ma non limitati a

    1. Emottisi (definita come espettorazione di ≥ 0,5 cucchiaino di sangue fresco o piccoli coaguli di sangue. Nota: è consentita l'emottisi transitoria associata a broncoscopia diagnostica).
    2. Sanguinamento nasale/epistassi (è consentita la secrezione nasale sanguinolenta).
    3. L'uso corrente di anticoagulanti o agenti antiaggreganti piastrinici a scopo profilattico o a dose piena per scopi terapeutici che non è stabile prima dell'arruolamento non è consentito. L'uso di anticoagulanti a dose piena è permesso purché il rapporto internazionale normalizzato (INR) o il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) rientri nei limiti terapeutici secondo lo standard medico dell'istituto di arruolamento.
11. Ipertensione scarsamente controllata con pressione sistolica ripetutamente ≥ 150 mmHg o pressione diastolica ≥ 100 mmHg dopo terapia antipertensiva orale. La pressione sanguigna sarà misurata utilizzando la valutazione tripla della pressione sanguigna per determinare la media.

12. Malattia autoimmune o polmonare attiva che richiede terapia sistemica (es. con farmaci modificanti la malattia, desametasone >4 mg al giorno o equivalente, terapia immunosoppressiva) entro 2 anni prima dell'arruolamento, tuttavia saranno consentiti i seguenti:

    1. È consentita la terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia corticosteroidea fisiologica per insufficienza surrenalica o ipofisaria).
    2. È consentito l'uso intermittente di broncodilatatori, corticosteroidi inalati o iniezioni locali di corticosteroidi.

13. Storia di malattie maggiori prima dell'arruolamento, specificamente:

    1. Angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia (classificazione New York Heart Association [NYHA] ≥ grado 2 - vedi Appendice IV - Classificazione NYHA) o malattia vascolare instabile (es. aneurisma aortico a rischio di rottura, malattia di Moyamoya) che ha richiesto ospedalizzazione entro 12 mesi prima dell'arruolamento, o altro compromissione cardiaca che potrebbe influenzare la valutazione di sicurezza del farmaco in studio (es. aritmie scarsamente controllate, ischemia miocardica).
    2. Storia di varici esofagee gastriche, ulcere gravi, ferite che non guariscono, fistola addominale, ascessi intra-addominali o sanguinamento gastrointestinale acuto entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
    3. Storia di evento tromboembolico arterioso di qualsiasi grado, evento tromboembolico venoso di Grado 3 e superiore, come specificato nei criteri di terminologia comune per eventi avversi (CTCAE) 5.0 del National Cancer Institute (NCI), attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare, crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva entro 12 mesi prima dell'arruolamento.
    4. Riaccensione acuta della broncopneumopatia cronica ostruttiva entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
    5. Storia di perforazione del tratto gastrointestinale e/o fistola, storia di ostruzione gastrointestinale (inclusa ostruzione intestinale incompleta che richiede nutrizione parenterale), resezione intestinale estesa (colectomia parziale o resezione estesa dell'intestino tenue) entro 6 mesi prima dell'arruolamento.

14. L'imaging durante il periodo di screening mostra che il paziente ha:

    1. Evidenza radiologicamente documentata di invasione di un vaso sanguigno maggiore (arteria polmonare centrale, vene polmonari centrali, aorta, arteria brachiocefalica, arteria carotide comune, arteria succlavia, vena cava superiore) o tumore che invade organi (cuore, trachea, esofago, bronchi centrali [non includendo i bronchi segmentali]) o se c'è un rischio di fistola esofago-tracheale o esofago-pleurica secondo l'opinione dello sperimentatore.
    2. Evidenza radiografica di avvolgimento di un vaso sanguigno maggiore con restringimento del vaso o cavitazione polmonare intratumorale o necrosi che lo sperimentatore determina porrà un rischio significativamente aumentato di sanguinamento.
15. Precedente storia di emorragia intracranica; se una delle metastasi cerebrali visibili è ritenuta avere una componente di emorragia intratumorale, allora saranno valutate dal ricercatore principale con Neuroradiologia per determinare se il paziente può essere arruolato in questo studio.
16. Vaccino vivo o vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'arruolamento pianificato, o se programmato per ricevere un vaccino vivo o vivo attenuato durante il periodo di studio. Sono consentiti vaccini inattivati.
17. Infezione grave entro 4 settimane prima dell'arruolamento, inclusi ma non limitati a comorbidità che richiedono ospedalizzazione, sepsi o polmonite grave; infezione attiva (come determinato dallo sperimentatore) che richiede terapia anti-infettiva sistemica entro 2 settimane prima dell'arruolamento (esclusa la terapia antivirale per l'epatite B o C).
18. Ha neuropatia periferica preesistente che è ≥ Grado 2 secondo CTCAE versione 5.

19. Versamento pleurico, versamento pericardico o ascite clinicamente sintomatici non controllati.

    Nota: Sono consentiti i pazienti gestiti con cateteri a dimora (es. PleurX).

20. Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto corticosteroidi sistemici (> equivalente a desametasone 4 mg al giorno), o attuale malattia polmonare interstiziale.
21. Storia attuale o precedente di malattia infiammatoria intestinale (es. morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica).

22. Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) la cui carica virale non è controllata.

    I pazienti infetti da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questa sperimentazione.

23. Storia nota di trapianto di organi allogenico o trapianto di cellule staminali ematopoietiche allogeniche.
24. I pazienti con epatite B attiva devono avere livelli stabili o decrescenti di DNA dell'epatite B mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) con appropriata terapia antivirale con tollerabilità accettabile per un mese prima dell'arruolamento.
25. I pazienti con storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e guariti. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
26. Allergia nota a qualsiasi componente di qualsiasi farmaco in studio; storia nota di grave ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
27. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (medica [inclusi eventi avversi da precedente terapia anticancro, disturbi secondari al tumore], chirurgica o psichiatrica [incluso abuso di sostanze]), o anormalità di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del paziente per l'intera durata dello studio, potrebbe portare a un rischio medico più elevato e/o non è nel migliore interesse del paziente partecipare, secondo l'opinione dello sperimentatore curante.
28. Il paziente sta allattando o pianifica di allattare durante lo studio.