Dosisfindungs-, Sicherheits- und Verträglichkeitsstudie für AC220 zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren
2. Die Einwilligungserklärung für diese Studie verstehen und freiwillig unterschreiben
3. Verfügbar für regelmäßige Nachuntersuchungen am Untersuchungsort
4. Kann das flüssige Studienmedikament schlucken
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 - 2

6. Histologische Diagnose eines primären Malignoms eines soliden Tumors, der die folgenden Kriterien erfüllt:

   • Nachweis (röntgenologischer oder Gewebenachweis), dass die Erkrankung metastasiert ist (eine lokal fortgeschrittene Erkrankung ist nur zulässig, wenn keine chirurgische oder lokale therapeutische Option besteht); Und
   • Krankheit, die unter oder nach derzeit verfügbaren Standardtherapien fortgeschritten ist oder für die es keine heilende Therapie gibt (vorherige adjuvante, neoadjuvante und Prüftherapien sind zulässig.)
7. Messbare Krankheit durch Computertomographie (CT)- oder Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans gemäß RECIST.
8. Vorherige Krebstherapie, Strahlentherapie, Hormon- und Immuntherapie sind erlaubt. Die Patienten müssen sich von der Toxizität der vorherigen Therapie erholt haben (dh die Toxizität ist auf Grad 1 oder auf den Ausgangswert vor der Behandlung abgeklungen oder gilt als irreversibel). Seit der letzten systemischen Therapie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe, Mitomycin-C und liposomales Doxorubicin), der Immuntherapie oder Strahlentherapie und dem Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein. Bei Teilnehmern mit GIST unter zugelassenen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) müssen seit der letzten TKI-Dosis mindestens 2 Wochen vergangen sein.

9. Angemessene Knochenmarkfunktion, definiert als:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) (Neutrophile und Banden) ≥1,5 x 10^9 Zellen/L
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 Zellen/l
   • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl

10. Angemessene Leberfunktion, definiert als:

    • Gesamtserumbilirubin ≤ 1,5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x der institutionelle ULN

11. Ausreichende Nierenfunktion, definiert als:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN der Institution
12. Prothrombinzeit oder partielle Thromboplastinzeit (PT-PTT) ≤ 1,5 x ULN
13. Die Kalium-, Magnesium- und Kalziumspiegel im Serum sollten mindestens innerhalb der institutionellen Normalgrenzen liegen, und es sollte alles unternommen werden, um die Kaliumkonzentrationen über 4,0 mÄq/dl, die Magnesiumkonzentrationen über 1,8 mg/dl und die Serumkalziumkonzentration bei der Verabreichung auf normaler Konzentration zu halten von oralem/IV Kalium- und/oder Magnesium- und/oder Kalziumersatz während der Studie. Wenn dies nicht möglich ist, sollten die Kalium- und Magnesium- (und Calcium-) Konzentrationen zumindest innerhalb der institutionellen Normgrenzen gehalten werden.
14. Vollständige Genesung (≤ Grad 1 oder Rückkehr zum Ausgangswert oder als irreversibel erachtet) von den akuten Wirkungen einer vorherigen Krebstherapie vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments.
15. Ausgangswert der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 % (oder ≥ der institutionellen Untergrenze des Normalwerts, wenn die institutionelle Untergrenze des Normalwerts unter 45 % liegt), wie durch 2-dimensionales ECHO oder MUGA gemäß der institutionellen Praxis beurteilt. Wenn eine wiederholte LVEF-Beurteilung erforderlich ist, sollte nach Möglichkeit während der gesamten Studiendauer dieselbe Modalität verwendet werden.
16. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 3 Monate nach der Studie so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. WOCBP umfasst jede Frau, die Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhoe > 12 aufeinanderfolgende Monate; oder die sich einer Hormonersatztherapie [HRT] unterzieht. mit dokumentiertem Spiegel des follikelstimulierenden Hormons [FSH] im Serum > 35 mIU/ml). Darüber hinaus Frauen vor der Menopause, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, die Abstinenz praktizieren oder deren Partner steril ist (z. B. Vasektomie) , sollte als gebärfähig angesehen werden.
17. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Studienmedikaments einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE / l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [hCG]) aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. WOCBP, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während des gesamten Studienzeitraums und für mindestens 3 Monate nach der Studie zu vermeiden.
2. Frauen, die schwanger sind oder stillen
3. WOCBP mit einem positiven Schwangerschaftstest bei der Einschreibung vor der Verabreichung des Studienmedikaments
4. Männer, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn ihre Sexualpartner während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 3 Monate nach Abschluss der Studie WOCBP sind
5. Patienten mit bekannten unbehandelten, symptomatischen oder unkontrollierten Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (ZNS). Patienten mit behandelten Hirn- oder ZNS-Metastasen, die 3 Monate oder länger röntgenologisch stabil sind, kommen in Frage.
6. Eine schwerwiegende unkontrollierte medizinische Störung oder aktive Infektion, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten

7. Unkontrollierte oder signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

   • Ein Myokardinfarkt innerhalb von 12 Monaten vor Studieneintritt
   • Unkontrollierte Angina innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt
   • Kongestive Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4 oder Patienten mit CHF NYHA Klasse 3 oder 4 in der Vergangenheit, es sei denn, das Screening ECHO oder MUGA innerhalb von 14 Tagen vor Studieneintritt ergibt eine LVEF ist ≥ 45 % (oder ≥ institutionelle Untergrenze des Normalwerts)
   • Diagnostiziertes oder vermutetes angeborenes Long-QT-Syndrom
   • Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsades de Pointes [TdP])
   • Verlängertes QTc-Intervall im Prä-Entry-EKG (≥ 450 ms)
   • Jede Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades
   • Unkontrollierter Bluthochdruck
   • Obligatorische Notwendigkeit eines Herzschrittmachers
   • Kompletter Linksschenkelblock
   • Vorhofflimmern
8. Bekannte Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV)
9. Bekannte aktive Hepatitis A, B oder C oder andere aktive Lebererkrankung
10. Demenz oder veränderter Geisteszustand, der das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde
11. Prüfsubstanzen während oder innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments
12. Einnahme von Arzneimitteln, bei denen allgemein anerkannt ist, dass sie ein Risiko für eine QTc- und/oder TdP-Verlängerung haben und/oder CYP3A4-Hemmer sind. Patienten, die eines dieser Medikamente abgesetzt haben, müssen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Auswaschphase von mindestens 5 Tagen oder mindestens 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, welcher Wert größer ist) haben und sollten diese Medikamente nicht einnehmen dürfen während der Dosierung des Studienmedikaments.
13. Medizinischer Zustand, schwere interkurrente Erkrankung oder andere mildernde Umstände, die nach Einschätzung des Hauptprüfarztes oder Sponsors die Patientensicherheit gefährden oder die Ziele der Studie beeinträchtigen könnten.