Badanie ustalania dawki, bezpieczeństwa i tolerancji dla AC220 w leczeniu zaawansowanych guzów litych

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyźni i kobiety w wieku ≥18 lat
2. Należy zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody na to badanie
3. Dostępne do okresowej obserwacji w ośrodku badawczym
4. Zdolność do połknięcia płynnego badanego leku
5. Stan wydajności ECOG 0 - 2

6. Rozpoznanie histologiczne pierwotnego guza litego, które spełnia następujące kryteria:

   • Dowody (potwierdzenie radiograficzne lub tkankowe), że choroba ma charakter przerzutowy (miejscowo zaawansowana choroba jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy nie ma możliwości leczenia chirurgicznego lub miejscowego); I
   • Choroba, która rozwinęła się w trakcie lub po zastosowaniu obecnie dostępnych standardowych terapii lub w przypadku których nie istnieje terapia lecznicza (Dozwolone są wcześniejsze terapie adiuwantowe, neoadiuwantowe i eksperymentalne).
7. Mierzalna choroba za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) według RECIST.
8. Dozwolona jest wcześniejsza terapia przeciwnowotworowa, radioterapia, hormonoterapia i immunoterapia. Pacjenci musieli ustąpić po toksyczności wcześniejszej terapii (tj. toksyczność ustąpiła do stopnia 1. lub do poziomu sprzed leczenia lub została uznana za nieodwracalną). Muszą upłynąć co najmniej 4 tygodnie od ostatniej terapii systemowej (6 tygodni dla nitrozomoczników, mitomycyny-C i liposomalnej doksorubicyny), immunoterapii lub radioterapii i rozpoczęcia podawania badanego leku. W przypadku uczestników z GIST stosujących zatwierdzone inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) muszą upłynąć co najmniej 2 tygodnie od ostatniej dawki TKI.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, zdefiniowana jako:

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) (neutrofile i prążki) ≥1,5 x 10^9 komórek/L
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9 komórek/L
   • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl

10. Odpowiednia czynność wątroby, zdefiniowana jako:

    • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) obowiązująca w danej placówce
    • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,5 x GGN w placówce

11. Odpowiednia czynność nerek, zdefiniowana jako:

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x ULN w placówce
12. Czas protrombinowy lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PT-PTT) ≤ 1,5 x GGN
13. Stężenia potasu, magnezu i wapnia w surowicy powinny mieścić się co najmniej w granicach normy obowiązującej w danej placówce i należy dołożyć wszelkich starań, aby podczas podawania doustnej/dożylnej substytucji potasu i/lub magnezu i/lub wapnia podczas badania. Jeśli nie jest to możliwe, stężenia potasu i magnezu (oraz wapnia) powinny przynajmniej być utrzymywane w granicach norm obowiązujących w danej placówce.
14. Całkowite wyleczenie (stopień ≤ 1. lub powrót do wartości wyjściowych lub uznanie za nieodwracalne) po ostrych skutkach wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
15. Wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% (lub ≥ dolna granica normy w danej placówce, jeśli dolna granica normy w danej placówce wynosi poniżej 45%) na podstawie dwuwymiarowej oceny ECHO lub MUGA zgodnie z praktyką obowiązującą w placówce. Jeśli wymagana jest powtórna ocena LVEF, w miarę możliwości należy stosować tę samą metodę przez cały czas trwania badania.
16. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 3 miesiące po jego zakończeniu, w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy; lub która jest na hormonalnej terapii zastępczej [HTZ]) z udokumentowanym poziomem hormonu folikulotropowego [FSH] w surowicy > 35 mIU/ml). Ponadto kobiety przed menopauzą, które stosują doustne, wszczepione lub wstrzykiwane hormony antykoncepcyjne lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna lub metody barierowe (diafragma, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży, praktykują abstynencję lub których partner jest bezpłodny (np. wazektomia) , należy uznać za zdolne do zajścia w ciążę.
17. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. WOCBP, które nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i co najmniej 3 miesiące po zakończeniu badania.
2. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
3. WOCBP z pozytywnym wynikiem testu ciążowego w momencie włączenia do badania przed podaniem badanego leku
4. Mężczyźni, którzy nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji, jeśli ich partnerzy seksualni są WOCBP przez cały okres badania i co najmniej 3 miesiące po zakończeniu badania
5. Pacjenci ze stwierdzonymi nieleczonymi, objawowymi lub niekontrolowanymi przerzutami do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Kwalifikują się pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu lub OUN, które są stabilne radiologicznie przez 3 miesiące lub dłużej.
6. Poważne niekontrolowane zaburzenie medyczne lub aktywna infekcja, które mogłyby zaburzyć zdolność pacjenta do przyjmowania badanego leku

7. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym:

   • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed włączeniem do badania
   • Niekontrolowana dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
   • Zastoinowa niewydolność serca (CHF) klasy 3 lub 4 według New York Heart Association (NYHA) lub pacjenci z CHF klasy 3 lub 4 według NYHA w wywiadzie w przeszłości, chyba że badanie przesiewowe ECHO lub MUGA przeprowadzone w ciągu 14 dni przed włączeniem do badania wykazało, że LVEF wynosi ≥ 45% (lub ≥instytucjonalna dolna granica normy)
   • Rozpoznany lub podejrzewany wrodzony zespół długiego QT
   • Każda historia klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu (takich jak częstoskurcz komorowy, migotanie komór lub Torsades de Pointes [TdP])
   • Wydłużony odstęp QTc w zapisie EKG przed wejściem (≥ 450 ms)
   • Każda historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia
   • Niekontrolowane nadciśnienie
   • Obowiązkowa konieczność wszczepienia rozrusznika serca
   • Całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa
   • Migotanie przedsionków
8. Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV)
9. Znane czynne wirusowe zapalenie wątroby typu A, B lub C lub inna czynna choroba wątroby
10. Demencja lub zmieniony stan psychiczny, który uniemożliwiłby zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody
11. Agenci badani w trakcie lub w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania leku
12. Stosowanie leków, co do których ogólnie przyjmuje się, że mogą powodować wydłużenie odstępu QTc i/lub TdP i/lub są inhibitorami CYP3A4. Pacjenci, którzy odstawili którykolwiek z tych leków, muszą mieć okres wymywania leku trwający co najmniej 5 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku i nie powinni mieć możliwości przyjmowania tych leków podczas dawkowania badanego leku.
13. Stan zdrowia, poważna współistniejąca choroba lub inne okoliczności łagodzące, które w ocenie głównego badacza lub sponsora mogą zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub kolidować z celami badania.