Biomarker- und Sicherheitsstudie zu Clozapin bei Patienten mit benigner ethnischer Neutropenie (BEN) (BEN)

Clozapin (CLZ) ist das wirksamste Antipsychotikum bei therapierefraktärer Schizophrenie (SZ). Trotz der überwältigenden Beweise für eine überlegene Wirksamkeit wird CLZ in den USA nur selten verschrieben, und zwar mit einer erheblich geringeren Rate als die geschätzte Prävalenz von behandlungsresistentem SZ, insbesondere bei Afroamerikanern (AA). Jüngste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass niedrige absolute Neutrophilenzahlen (ANC), entweder zu Studienbeginn oder während der Behandlung, ein signifikantes Hindernis für die Anwendung von CLZ bei AA-Patienten in den USA darstellen, wo Richtlinien das Absetzen von CLZ vorschreiben, wenn die ANC unter 1500 Zellen/mm3 fällt. Die Forschergruppe hat festgestellt, dass das Absetzen von CLZ bei AA-Patienten mehr als doppelt so hoch ist wie bei europäisch-amerikanischen (EA) Patienten (N ~ 400; 42 % vs. 19 %, P = 0,041) und die Behandlungsbeginnraten um 50 % niedriger sind. In einer landesweiten Studie (N = 1875) berichteten die Forscher, dass das Absetzen in der AA-Probe häufiger auf Neutropenie zurückzuführen war, obwohl keine AA eine Agranulozytose entwickelt hatte (8 Fälle bei EA). Benigne ethnische Neutropenie (BEN) bei Menschen afrikanischer Abstammung, einschließlich AAs, identifiziert eine Gruppe (50 % der AAs) mit niedrigen ANCs, aber ohne erhöhtes Risiko für Agranulozytose oder Infektion. Niedrige Ausgangswerte oder Schwankungen während der Behandlung, die gemäß den aktuellen Verschreibungsrichtlinien ein Absetzen von CLZ erfordern, sind bei mit CLZ behandelten Personen mit BEN häufig. In der jüngsten Pilotstudie der Prüfärzte mit N = 12 AA-Patienten mit BEN wurde die Behandlung mit CLZ trotz niedriger ANC-Ausgangswerte (außerhalb der aktuellen Richtlinien) sicher und erfolgreich fortgesetzt. Jüngste Beweise implizieren einen Polymorphismus im Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC)-Gen in der Pathophysiologie von BEN. Bei Homozygoten (FY-/-) für das DARC-Null-Allel sind die mittleren Neutrophilenzahlen innerhalb des Subjekts reduziert, was zu sporadischen ANC <1500 Zellen/mm3 bei 10-15 % der Menschen mit dem Allel führt. In Bevölkerungsstudien findet sich der FY-/--Genotyp bei 0,01 % der EAs, 99,3 % der Subsahara-Afrikaner (SSA) und 68 % der AAs. Darüber hinaus wurde berichtet, dass eine Missense-DARC-Mutation mit dem DARC FY-/- bei der Bestimmung niedriger WBC in AAs interagiert. Normale Muster wöchentlicher Schwankungen der ANC-Spiegel bei Personen afrikanischer Abstammung mit BEN und dem DARC-Null-Genotyp sind nicht bekannt, und keine veröffentlichte Studie hat die Variation der ANC bei CLZ-behandelten SZ-Patienten afrikanischer Abstammung mit BEN und DARC untersucht Null-Genotyp (FY-/-). Auch zu Personen mit BEN ohne DARC-Null-Genotyp fehlen solche Daten. Die Durchführung einer solchen Forschung wird genetische Marker und Sicherheitsdaten generieren, die verwendet werden könnten, um den Zugang zu CLZ für AA-Patienten zu erweitern, die ansonsten für diese überlegene Behandlungsoption in Frage kommen.