Estudo de Biomarcadores e Segurança da Clozapina em Pacientes com Neutropenia Étnica Benigna (BEN) (BEN)

A clozapina (CLZ) é o antipsicótico mais eficaz para a esquizofrenia refratária ao tratamento (SZ). Apesar da evidência esmagadora de eficácia superior, o CLZ é prescrito com pouca frequência nos EUA, a uma taxa consideravelmente menor do que a prevalência estimada de SZ resistente ao tratamento, especialmente para afro-americanos (AA). Evidências recentes sugerem que baixas contagens absolutas de neutrófilos (ANC), tanto no início quanto durante o tratamento, são uma barreira significativa ao uso de CLZ em pacientes com AA nos EUA, onde as diretrizes determinam a descontinuação de CLZ se a ANC cair abaixo de 1.500 células/mm3. O grupo de investigadores descobriu que a descontinuação de CLZ em pacientes com AA é mais do que o dobro em pacientes europeus-americanos (EA) (N~400; 42% vs. 19%, P=0,041) e as taxas de iniciação são 50% menores. Em um estudo estadual (N=1875), os investigadores relataram que a descontinuação foi mais frequente devido à neutropenia na amostra de AA, embora nenhum AA tenha desenvolvido agranulocitose (8 casos em EA). Neutropenia étnica benigna (BEN) em pessoas de ascendência africana, incluindo AAs, identifica um grupo (50% de AA) com baixo ANCs, mas sem risco aumentado de agranulocitose ou infecção. Baixas flutuações iniciais ou durante o tratamento que requerem a descontinuação de CLZ de acordo com as diretrizes de prescrição atuais são comuns em pessoas com BEN tratadas com CLZ. No recente estudo piloto dos investigadores de N = 12 pacientes com AA com BEN, o tratamento foi continuado com segurança e sucesso com CLZ, apesar da baixa ANC inicial (fora das diretrizes atuais). Evidências recentes implicam um polimorfismo no gene Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) na fisiopatologia da BEN. Em homozigotos (FY-/-) para o alelo nulo DARC, as contagens médias de neutrófilos dentro do sujeito são reduzidas, resultando em CAN esporádica <1500 células/mm3 em 10-15% das pessoas com o alelo. Em estudos populacionais, o genótipo FY-/- é encontrado em 0,01% dos EAs, 99,3% dos africanos subsaarianos (SSA) e 68% dos AAs. Além disso, foi relatado que uma mutação DARC de sentido incorreto interage com o DARC FY-/- na determinação de leucócitos baixos em AAs. Padrões normais de flutuação semana a semana nos níveis de ANC em indivíduos de ascendência africana com BEN e o genótipo nulo DARC não são conhecidos, e nenhuma pesquisa publicada examinou a variação na ANC em pacientes SZ tratados com CLZ de ascendência africana com BEN e DARC genótipo nulo (FY-/-). Esses dados também estão faltando em indivíduos com BEN sem o genótipo nulo DARC. A realização dessa pesquisa gerará marcadores genéticos e dados de segurança que podem ser usados ​​para expandir o acesso ao CLZ para pacientes com AA que, de outra forma, são elegíveis para receber essa opção de tratamento superior.