Biomarkør- og sikkerhedsundersøgelse af clozapin hos patienter med godartet etnisk neutropeni (BEN) (BEN)

Clozapin (CLZ) er det mest effektive antipsykotikum til behandlingsrefraktær skizofreni (SZ). På trods af den overvældende evidens for overlegen effektivitet, ordineres CLZ sjældent i USA, til en betydelig lavere hastighed end den estimerede forekomst af behandlingsresistent SZ, især for afroamerikanere (AA). Nye beviser tyder på, at lave absolutte neutrofiltal (ANC), enten ved baseline eller under behandling, er en væsentlig barriere for CLZ-brug hos AA-patienter i USA, hvor retningslinjerne kræver seponering af CLZ, hvis ANC falder til under 1500 celler/mm3. Forskergruppen har fundet ud af, at seponering af CLZ hos AA-patienter er mere end dobbelt så høj som hos europæisk-amerikanske (EA) patienter (N~400; 42 % vs. 19 %, P=0,041), og initieringsraterne er 50 % lavere. I en statsdækkende undersøgelse (N=1875) rapporterede efterforskerne, at seponering hyppigere skyldtes neutropeni i AA-prøven, selvom ingen AA havde udviklet agranulocytose (8 tilfælde i EA). Godartet etnisk neutropeni (BEN) hos mennesker af afrikansk afstamning, herunder AA'er, identificerer en gruppe (50% af AA'er) med lave ANC'er, men ingen øget risiko for agranulocytose eller infektion. Lave baseline-udsving eller udsving under behandling, der kræver seponering af CLZ i henhold til gældende retningslinjer for ordination, er almindelige hos CLZ-behandlede personer med BEN. I efterforskernes nylige pilotundersøgelse af N=12 AA-patienter med BEN blev behandlingen fortsat sikkert og med succes med CLZ på trods af lav baseline ANC (uden for gældende retningslinjer). Nylige beviser implicerer en polymorfi i Duffy Antigen Receptor Chemokine (DARC) genet i patofysiologien af ​​BEN. I homozygoter (FY-/-) for DARC-nul-allelen reduceres det gennemsnitlige antal neutrofile neutrofiler i individet, hvilket resulterer i sporadisk ANC <1500 celler/mm3 hos 10-15% af personer med allelen. I befolkningsundersøgelser findes FY-/- genotypen i 0,01% af EA'er, 99,3% af afrikanere syd for Sahara (SSA) og 68% af AA'er. Yderligere er en missense DARC-mutation blevet rapporteret at interagere med DARC FY-/- ved bestemmelse af lavt WBC i AA'er. Normale mønstre for uge-til-uge-udsving i ANC-niveauer hos individer af afrikansk herkomst med BEN og DARC nul-genotypen kendes ikke, og ingen publiceret forskning har undersøgt variation i ANC i afrikanske herkomst CLZ-behandlede SZ-patienter med BEN og DARC nul genotype (FY-/-). Sådanne data mangler også på personer med BEN uden DARC null genotypen. Udførelse af sådan forskning vil generere genetiske markører og sikkerhedsdata, der kan bruges til at udvide adgangen til CLZ for AA-patienter, som ellers er berettiget til at modtage denne overlegne behandlingsmulighed.