Vorhofflimmern-Follow-up-Untersuchung des Rhythmusmanagements (AFFIRM)

HINTERGRUND:

Vorhofflimmern ist eine sehr häufige und zunehmend verbreitete Herzrhythmusstörung, insbesondere bei älteren Menschen, und ein wichtiger Risikofaktor für einen Schlaganfall. Die Behandlung von Vorhofflimmern bleibt umstritten, und obwohl Antiarrhythmika für diese Erkrankung weit verbreitet sind, sind klinische Studien zur Unterstützung ihrer Verwendung dürftig. Die Behandlung von Vorhofflimmern besteht aus mindestens drei Komponenten: Wiederherstellung und Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus; Herzfrequenzkontrolle bei Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus oder wenn Kardioversion nicht versucht oder unmöglich ist; und Antikoagulation. Die erste Behandlungskomponente verwendet Antiarrhythmika und die zweite eine andere Gruppe von Antiarrhythmika und Katheterablation. Die dritte ist eine gerinnungshemmende Therapie für Patienten, bei denen ein normaler Sinusrhythmus nicht aufrechterhalten werden kann oder bei denen keine Kardioversion versucht wird.

Die Initiative wurde von Mitarbeitern der Clinical Trials Branch und der NHLBI Working Group on Atrial Fibrillation entwickelt, die sich im April 1993 in Bethesda trafen. Die Initiative erhielt im Februar 1994 vom National Heart, Lung, and Blood Advisory Council die Genehmigung des Konzepts. Die Aufforderung zur Einreichung von Vorschlägen wurde im Mai 1994 veröffentlicht.

DESIGN-NARRATIVE:

Eine randomisierte multizentrische Studie. In die Studie wurden nur Patienten mit Vorhofflimmern aufgenommen, die ein hohes Schlaganfallrisiko hatten, d. h. über 65 Jahre alt oder unter 65 Jahre alt waren und einen oder mehrere andere Risikofaktoren für einen Schlaganfall aufwiesen, wie systemische Hypertonie, Diabetes mellitus, dekompensierte Herzinsuffizienz, transitorische ischämische Attacke, vorangegangener zerebraler vaskulärer Unfall. Hochrisikopatienten wurden mit dem Gerinnungshemmer Warfarin behandelt. Kardioversion (elektrisch oder pharmakologisch) hätte vor der Randomisierung versucht werden können, aber wenn sie nicht erfolgreich war, wurde der Patient von der weiteren Berücksichtigung für die Randomisierung ausgeschlossen. Ein normaler Sinusrhythmus muss mindestens eine Stunde nach der Kardioversion angehalten haben, um als erfolgreiche Kardioversion zu gelten. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip Behandlungsgruppen zugeteilt, die die Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus oder die Kontrolle der Herzfrequenz umfassten. Beide Behandlungsgruppen hatten zwei Schritte.

In der Gruppe zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus wurde die Auswahl der Medikamente dem primär behandelnden Arzt überlassen, der aus Amiodaron, Sotalol, Propafenon, Flecainid, Chinidin, Moricizin, Disopyramid, Procainamid und Kombinationen dieser Medikamente ausgewählt wurde. Sofern nicht kontraindiziert, wurden auch AV-Knotenblocker verabreicht. Die Hauptteilstudie für AFFIRM randomisierte die anfängliche Arzneimittelauswahl zwischen Amiodaron, Sotalol und Klasse-I-Medikamenten. Vorherige Medikamente, die unwirksam oder schlecht verträglich waren, wurden nicht wiederholt. Je nach Zustand des Patienten gab es verschiedene Arzneimittelausschlüsse. Bei Patienten in der Gruppe zur Aufrechterhaltung des Sinusrhythmus wurden bei Bedarf mehrere Kardioversionen durchgeführt. Wenn nach zwei oder mehr pharmakologischen Studien ein Behandlungsversagen oder eine Unverträglichkeit auftrat, wurden die Patienten für eine innovative Therapie in Schritt II in Betracht gezogen. In Schritt II wurden zwei Erhaltungsdosen von Amiodaron eingeschlossen, eine niedrige Dosis von 100 bis 200 mg/Tag und eine normale Dosis von 300 bis 400 mg/Tag. Jede Amiodaron-Dosis wurde als eine einzige Arzneimittelstudie betrachtet, so dass Patienten, die eine Behandlung mit Amiodaron in beiden Dosierungsstufen erhielten, so behandelt wurden, als hätten sie zwei Arzneimittelstudien durchlaufen. Es war nicht zwingend erforderlich, dass die Therapien der Stufe II bei jedem einzelnen Patienten angewendet wurden. Die folgenden innovativen Step-II-Therapien wurden für die Anwendung in der Studie zugelassen: (1) Ablation eines Vorhofherdes bei Patienten mit Vorhofflattern Typ I, wenn klinisch dokumentiert wurde, dass das Vorhofflattern zu Vorhofflimmern führte; (2) Vorhofstimulation allein, mit oder ohne dokumentierte Bradykardie; (3) atriale Stimulation und Antiarrhythmika, entweder mit atrialer Stimulation an einer Stelle oder an mehreren Stellen; und (4) chirurgische Labyrinth- oder atriale Isolationsverfahren in ausgewählten Zentren. Katheterbasierte ablative Verfahren, wie etwa solche, die versuchen, das Labyrinthverfahren nachzuahmen, wurden in dieser Studie nicht zugelassen. Auch implantierte Vorhof-Kardioverter-Defibrillatoren waren nicht zugelassen. Alle Therapien wurden regelmäßig überprüft und vom Lenkungsausschuss mit Zustimmung des DSMB und des NHLBI geändert. Für den Fall, dass der Sinusrhythmus durch keine Behandlung aufrechterhalten werden konnte, wechselten die Patienten zu Frequenzkontrolle und Antikoagulation.

Der Herzfrequenz-Kontrollarm verwendete eher die Herzfrequenz als therapeutisches Ziel als die Dosis von Medikamenten. Die Medikamentendosis wurde angepasst, um die Zielherzfrequenzen zu erreichen. Während des Vorhofflimmerns wurde die Herzfrequenz sowohl in Ruhe als auch während der Aktivität bei jedem Klinikbesuch gemessen. Zu den in diesem Arm zugelassenen pharmakologischen Therapien gehörten: Betablocker, Verapamil, Diltiazem, Digoxin oder Kombinationen dieser Medikamente. Wenn pharmakologische Therapien der Stufe I nach zwei oder mehr Arzneimittelstudien versagten, konnte der behandelnde Arzt eine zugelassene innovative Therapie der Stufe II auswählen. Die beiden innovativen Therapien, die zur Verwendung mit dem Herzfrequenzkontrollarm zugelassen wurden, waren: (1) atrioventrikuläre Knotenmodifikation durch Katheterablation, mit oder ohne Platzierung eines Schrittmachers, mit oder ohne fortgesetzte Medikamente zur Verlangsamung der atrioventrikulären Knotenleitung und (2) total atrioventrikulär junktionale Ablation und Platzierung eines Herzschrittmachers.

Der primäre Endpunkt, anhand dessen die beiden Strategien verglichen wurden, war die Gesamtsterblichkeit, analysiert nach Intention-to-treat. Sekundäre Endpunkte waren zusammengesetzte Endpunkte (Gesamtmortalität, behindernde intrakranielle Blutung, Schlaganfall, behindernde anoxische Enzephalopathie, Herzstillstand, schwere Blutung außerhalb des zentralen Nervensystems, Therapiekosten und Lebensqualität). Die Nachbeobachtungszeit betrug mindestens zwei Jahre und im Durchschnitt 3,5 Jahre. Die Rekrutierung und Intervention erstreckte sich von November 1995 bis Oktober 1999 mit 4.060 Patienten, die an 213 Standorten aufgenommen wurden.