Follow-up della fibrillazione atriale Indagine sulla gestione del ritmo (AFFIRM)

SFONDO:

La fibrillazione atriale è un'aritmia cardiaca estremamente comune e sempre più diffusa, in particolare negli anziani, ed è un importante fattore di rischio per l'ictus. La gestione della fibrillazione atriale rimane controversa e, sebbene i farmaci antiaritmici siano ampiamente utilizzati per questa condizione, gli studi clinici a sostegno del loro uso sono scarsi. La gestione della fibrillazione atriale ha almeno tre componenti: ripristino e mantenimento del ritmo sinusale; controllo della frequenza cardiaca durante il mantenimento del ritmo sinusale o quando la cardioversione non è tentata o impossibile; e anticoagulante. La prima componente della gestione utilizza farmaci antiaritmici e la seconda utilizza un diverso gruppo di farmaci antiaritmici e l'ablazione transcatetere. Il terzo è la terapia anticoagulante per i pazienti nei quali non è possibile mantenere il normale ritmo sinusale o nei quali non si tenta la cardioversione.

L'iniziativa è stata sviluppata dal personale del Clinical Trials Branch e dal gruppo di lavoro NHLBI sulla fibrillazione atriale che si è riunito a Bethesda nell'aprile 1993. L'iniziativa ha ricevuto l'autorizzazione concettuale dal National Heart, Lung, and Blood Advisory Council del febbraio 1994. La richiesta di proposte è stata rilasciata nel maggio 1994.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Uno studio multicentrico randomizzato. Lo studio ha arruolato solo pazienti con fibrillazione atriale ad alto rischio di ictus, cioè di età superiore a 65 anni o inferiore a 65 e con uno o più altri fattori di rischio di ictus come ipertensione sistemica, diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, attacco ischemico transitorio, precedente incidente vascolare cerebrale. I pazienti ad alto rischio sono stati trattati con l'anticoagulante warfarin. La cardioversione (elettrica o farmacologica) potrebbe essere stata tentata prima della randomizzazione, ma se non ha avuto successo, il paziente è stato escluso da ulteriori considerazioni per la randomizzazione. Il ritmo sinusale normale deve persistere per un'ora o più dopo la cardioversione per qualificarsi come cardioversione riuscita. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a gruppi di trattamento che includevano il mantenimento del ritmo sinusale o il controllo della frequenza cardiaca. Entrambi i gruppi di trattamento avevano due fasi.

Nel gruppo di mantenimento del ritmo sinusale, la scelta dei farmaci è stata lasciata al medico curante primario, scegliendo tra amiodarone, sotalolo, propafenone, flecainide, chinidina, moricizina, disopiramide, procainamide e combinazioni di questi farmaci. Sono stati somministrati anche farmaci per il blocco del nodo atrioventricolare a meno che non fossero controindicati. Il principale sottostudio per AFFIRM ha randomizzato la scelta iniziale del farmaco tra amiodarone, sotalolo e farmaci di classe I. I farmaci precedenti che erano inefficaci o scarsamente tollerati non sono stati ripetuti. C'erano varie esclusioni di farmaci a seconda delle condizioni del paziente. I pazienti nel gruppo di mantenimento del ritmo sinusale avevano più cardioversioni secondo necessità. In caso di fallimento del trattamento o intolleranza dopo due o più studi farmacologici, i pazienti sono stati considerati per una terapia innovativa nella Fase II. Nella fase II sono state incluse due dosi di mantenimento di amiodarone, una dose bassa da 100 a 200 mg/die e una dose normale da 300 a 400 mg/die. Ciascuna dose di amiodarone è stata considerata come una singola sperimentazione farmacologica, pertanto i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con amiodarone a entrambi i livelli di dosaggio sono stati considerati come soggetti a due sperimentazioni farmacologiche. Non era obbligatorio applicare le terapie della Fase II in ogni singolo paziente. Le seguenti terapie innovative di Fase II sono state approvate per l'uso nello studio: (1) ablazione di un focolaio atriale in pazienti con flutter atriale di tipo I, se è stato documentato clinicamente che il flutter atriale ha portato alla fibrillazione atriale; (2) sola stimolazione atriale, con o senza bradicardia documentata; (3) stimolazione atriale e farmaci antiaritmici, con stimolazione atriale a sito singolo o multiplo; e (4) labirinto chirurgico o procedure di isolamento atriale presso centri selezionati. Le procedure ablative basate su catetere, come quelle che tentano di imitare la procedura del labirinto, non sono state approvate in questo studio. Anche i defibrillatori atriali impiantati non sono stati approvati. Tutta la terapia è stata periodicamente rivista e soggetta a modifiche da parte del Comitato Direttivo con il concorso del DSMB e del NHLBI. Nel caso in cui il ritmo sinusale non fosse mantenibile con alcun trattamento, i pazienti passavano al controllo della frequenza e alla terapia anticoagulante.

Il braccio di controllo della frequenza cardiaca ha utilizzato la frequenza cardiaca come obiettivo terapeutico, piuttosto che la dose di farmaci. Il dosaggio del farmaco è stato aggiustato per raggiungere le frequenze cardiache target. Durante la fibrillazione atriale, la frequenza cardiaca è stata valutata sia a riposo che durante l'attività ad ogni visita clinica. Le terapie farmacologiche approvate per l'uso in questo braccio includevano: beta-bloccanti, verapamil, diltiazem, digossina o combinazioni di questi farmaci. Quando le terapie farmacologiche di Fase I fallivano dopo due o più sperimentazioni farmacologiche, il medico curante poteva selezionare una terapia innovativa di Fase II approvata. Le due terapie innovative approvate per l'uso con il braccio di controllo della frequenza cardiaca sono state: (1) modifica del nodo atrioventricolare mediante ablazione transcatetere, con o senza posizionamento di un pacemaker, con o senza farmaci continuativi per rallentare la conduzione del nodo atrioventricolare e (2) totale atrioventricolare ablazione giunzionale e posizionamento di un pacemaker.

L'endpoint primario con cui sono state confrontate le due strategie era la mortalità totale, analizzata per intenzione di trattare. Gli endpoint secondari erano endpoint compositi (mortalità totale, emorragia intracranica invalidante, ictus, encefalopatia anossica invalidante, arresto cardiaco, sanguinamento maggiore non centrale del sistema nervoso, costo della terapia e qualità della vita. Il follow-up è stato di un minimo di due anni e una media di 3,5 anni. Il reclutamento e l'intervento si sono estesi dal novembre 1995 all'ottobre 1999 con 4.060 pazienti arruolati da 213 centri.