Badanie uzupełniające migotania przedsionków w zakresie zarządzania rytmem (AFFIRM)

TŁO:

Migotanie przedsionków jest niezwykle powszechną i coraz częściej występującą arytmią serca, szczególnie u osób starszych, i jest ważnym czynnikiem ryzyka udaru mózgu. Leczenie migotania przedsionków pozostaje kontrowersyjne i chociaż leki antyarytmiczne są szeroko stosowane w tym schorzeniu, badania kliniczne potwierdzające ich stosowanie są skromne. Leczenie migotania przedsionków obejmuje co najmniej trzy elementy: przywrócenie i utrzymanie rytmu zatokowego; kontrola częstości akcji serca, gdy utrzymanie rytmu zatokowego lub kardiowersja nie są podejmowane lub niemożliwe; i przeciwzakrzepowe. W pierwszym elemencie postępowania stosowane są leki antyarytmiczne, w drugim inna grupa leków antyarytmicznych oraz ablacja przezcewnikowa. Trzecia to terapia przeciwzakrzepowa u pacjentów, u których nie można utrzymać prawidłowego rytmu zatokowego lub u których nie podejmuje się kardiowersji.

Inicjatywa została opracowana przez pracowników Oddziału Badań Klinicznych i Grupy Roboczej NHLBI ds. Migotania Przedsionków, która spotkała się w Bethesda w kwietniu 1993 roku. Inicjatywa została zatwierdzona przez Narodową Radę Doradczą ds. Serca, Płuc i Krwi w lutym 1994 r. Zapytanie ofertowe zostało opublikowane w maju 1994 r.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Randomizowana wieloośrodkowa próba. Do badania włączono wyłącznie pacjentów z migotaniem przedsionków, u których występowało wysokie ryzyko udaru mózgu, tj. w wieku powyżej 65 lat lub mniej niż 65 lat oraz z jednym lub kilkoma innymi czynnikami ryzyka udaru mózgu, takimi jak nadciśnienie układowe, cukrzyca, zastoinowa niewydolność serca, przemijający napad niedokrwienny, wcześniejszy incydent naczyniowo-mózgowy. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka byli leczeni antykoagulantem warfaryną. Kardiowersja (elektryczna lub farmakologiczna) mogła zostać podjęta przed randomizacją, ale jeśli się nie powiodła, pacjent został wykluczony z dalszego rozważania w celu randomizacji. Normalny rytm zatokowy musi utrzymywać się przez co najmniej jedną godzinę po kardiowersji, aby kwalifikować się jako udana kardiowersja. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grup leczenia, które obejmowały utrzymanie rytmu zatokowego lub kontrolę częstości akcji serca. Obie grupy leczone miały dwa etapy.

W grupie podtrzymującej rytm zatokowy wybór leków pozostawiono lekarzowi pierwszego kontaktu, do wyboru spośród amiodaronu, sotalolu, propafenonu, flekainidu, chinidyny, morycyzyny, dizopiramidu, prokainamidu oraz kombinacji tych leków. Jeśli nie było przeciwwskazań, podawano również leki blokujące węzły przedsionkowo-komorowe. Główne badanie częściowe AFFIRM z randomizacją w zakresie wstępnego wyboru leku spośród amiodaronu, sotalolu i leków klasy I. Wcześniejsze leki, które były nieskuteczne lub źle tolerowane, nie były powtarzane. W zależności od stanu pacjenta stosowano różne wykluczenia leków. Pacjenci z grupy podtrzymującej rytm zatokowy mieli w razie potrzeby wiele kardiowersji. W przypadku niepowodzenia leczenia lub nietolerancji po dwóch lub więcej badaniach farmakologicznych pacjenci byli brani pod uwagę w terapii innowacyjnej w kroku II. W kroku II włączono dwie dawki podtrzymujące amiodaronu, małą dawkę 100 do 200 mg/dobę i normalną dawkę 300 do 400 mg/dobę. Każdą dawkę amiodaronu uznano za pojedynczą próbę lekową, tak więc uznano, że pacjenci, którzy otrzymali leczenie amiodaronem w obu poziomach dawkowania, przeszli dwie próby lekowe. Stosowanie terapii stopnia II u każdego indywidualnego pacjenta nie było obowiązkowe. Do badania zatwierdzono następujące innowacyjne terapie stopnia II: (1) ablacja ogniska przedsionkowego u pacjentów z trzepotaniem przedsionków typu I, jeśli klinicznie udokumentowano, że trzepotanie przedsionków prowadziło do migotania przedsionków; (2) sama stymulacja przedsionkowa, z udokumentowaną bradykardią lub bez; (3) stymulacja przedsionkowa i leki antyarytmiczne, ze stymulacją przedsionkową jedno- lub wielomiejscową; oraz (4) labirynt chirurgiczny lub procedury izolacji przedsionków w wybranych ośrodkach. Procedury ablacyjne oparte na cewniku, takie jak te, które próbują naśladować procedurę labiryntu, nie zostały zatwierdzone w tym badaniu. Wszczepione kardiowertery-defibrylatory przedsionkowe również nie zostały zatwierdzone. Cała terapia była okresowo przeglądana i modyfikowana przez Komitet Sterujący za zgodą DSMB i NHLBI. W przypadku, gdy rytmu zatokowego nie można było utrzymać żadnym leczeniem, pacjenci przechodzili do kontroli częstości rytmu serca i leczenia przeciwzakrzepowego.

Ramię kontroli częstości akcji serca wykorzystywało częstość akcji serca jako cel terapeutyczny, a nie dawkę leków. Dawkę leku dostosowano tak, aby osiągnąć docelowe tętno. Podczas migotania przedsionków częstość akcji serca oceniano zarówno w spoczynku, jak i podczas aktywności podczas każdej wizyty w klinice. Terapie farmakologiczne zatwierdzone do stosowania w tej grupie obejmowały: beta-adrenolityki, werapamil, diltiazem, digoksynę lub połączenia tych leków. Gdy terapie farmakologiczne stopnia I zawiodły po dwóch lub więcej próbach leków, lekarz prowadzący mógł wybrać zatwierdzoną innowacyjną terapię stopnia II. Dwie innowacyjne terapie zatwierdzone do stosowania z ramieniem kontrolującym częstość akcji serca to: (1) modyfikacja węzła przedsionkowo-komorowego przez ablację cewnika, z wszczepieniem stymulatora lub bez, z kontynuacją leków spowalniających przewodzenie w węźle przedsionkowo-komorowym lub bez, oraz (2) całkowita ablacja węzłowa i wszczepienie stymulatora.

Pierwszorzędowym punktem końcowym, według którego porównywano dwie strategie, była całkowita śmiertelność, analizowana według zamiaru leczenia. Drugorzędowymi punktami końcowymi były złożone punkty końcowe (całkowita śmiertelność, krwawienie śródczaszkowe powodujące niesprawność, udar, encefalopatia anoksyczna powodująca niesprawność, zatrzymanie akcji serca, poważne krwawienie poza ośrodkowym układem nerwowym, koszt terapii i jakość życia. Okres obserwacji wynosił co najmniej dwa lata, a średnio 3,5 roku. Rekrutacja i interwencja trwała od listopada 1995 do października 1999 z 4060 pacjentami zarejestrowanymi przez 213 ośrodków.