Boezemfibrilleren Follow-up Onderzoek naar Rhythm Management (AFFIRM)

ACHTERGROND:

Boezemfibrilleren is een zeer veel voorkomende en steeds vaker voorkomende hartritmestoornis, vooral bij ouderen, en is een belangrijke risicofactor voor een beroerte. De behandeling van boezemfibrilleren blijft controversieel, en hoewel anti-aritmica op grote schaal worden gebruikt voor deze aandoening, zijn klinische onderzoeken om hun gebruik te ondersteunen mager. De behandeling van atriumfibrilleren bestaat uit ten minste drie componenten: herstel en onderhoud van het sinusritme; hartslagcontrole wanneer behoud van het sinusritme of wanneer cardioversie niet wordt geprobeerd of onmogelijk is; en antistolling. De eerste component van het management maakt gebruik van anti-aritmica en de tweede maakt gebruik van een andere groep anti-aritmica en katheterablatie. De derde is antistollingstherapie voor patiënten bij wie het normale sinusritme niet kan worden gehandhaafd of bij wie geen cardioversie wordt geprobeerd.

Het initiatief is ontwikkeld door medewerkers van de Clinical Trials Branch en de NHLBI Working Group on Atrial Fibrillation, die in april 1993 in Bethesda bijeenkwamen. Het initiatief kreeg conceptgoedkeuring van de National Heart, Lung and Blood Advisory Council van februari 1994. Het verzoek om voorstellen werd uitgebracht in mei 1994.

ONTWERP VERHAAL:

Een gerandomiseerde multicenter trial. Aan het onderzoek namen alleen patiënten deel met atriumfibrilleren die een hoog risico liepen op een beroerte, dat wil zeggen ouder dan 65 jaar of jonger dan 65 jaar en met een of meer andere risicofactoren voor een beroerte, zoals systemische hypertensie, diabetes mellitus, congestief hartfalen, voorbijgaande ischemische aanval, eerder cerebraal vasculair accident. Patiënten met een hoog risico werden behandeld met het antistollingsmiddel warfarine. Cardioversie (elektrisch of farmacologisch) zou kunnen zijn geprobeerd vóór randomisatie, maar als dit niet succesvol was, werd de patiënt uitgesloten van verdere overweging voor randomisatie. Het normale sinusritme moet na cardioversie een uur of langer hebben geduurd om als succesvolle cardioversie te worden aangemerkt. Patiënten werden willekeurig toegewezen aan behandelingsgroepen, waaronder handhaving van het sinusritme of hartslagcontrole. Beide behandelingsgroepen hadden twee stappen.

Bij het handhaven van de sinusritmegroep werd de keuze van geneesmiddelen overgelaten aan de primaire behandelend arts, te kiezen uit amiodaron, sotalol, propafenon, flecaïnide, kinidine, moricizine, disopyramide, procaïnamide en combinaties van deze geneesmiddelen. Atrioventriculaire knoopblokkerende medicijnen werden ook toegediend, tenzij gecontra-indiceerd. De belangrijkste substudie voor AFFIRM gerandomiseerde initiële medicijnkeuze tussen amiodaron, sotalol en klasse I-medicijnen. Eerdere medicijnen die niet effectief waren of slecht werden verdragen, werden niet herhaald. Er waren verschillende uitsluitingen van geneesmiddelen, afhankelijk van de toestand van de patiënt. Patiënten in de groep met behoud van sinusritme ondergingen indien nodig meerdere cardioversies. Als er na twee of meer farmacologische onderzoeken sprake was van falen van de behandeling of intolerantie, kwamen patiënten in aanmerking voor innovatieve therapie in stap II. In stap II werden twee onderhoudsdoses amiodaron opgenomen, een lage dosis van 100 tot 200 mg/dag en een normale dosis van 300 tot 400 mg/dag. Elke dosis amiodaron werd beschouwd als een enkele medicijnproef, zodat patiënten die een behandeling met amiodaron op beide doseringsniveaus kregen, werden beschouwd als twee medicijnproeven. Het was niet verplicht om stap II-therapieën bij een individuele patiënt toe te passen. De volgende innovatieve Stap II-therapieën werden goedgekeurd voor gebruik in de studie: (1) ablatie van een atriale focus bij patiënten met type I atriale flutter, als klinisch gedocumenteerd was dat de atriale flutter leidde tot atriale fibrillatie; (2) alleen atriale stimulatie, met of zonder gedocumenteerde bradycardie; (3) atriale stimulatie en anti-aritmica, met atriale stimulatie op één of meerdere locaties; en (4) chirurgische doolhof- of atriale isolatieprocedures in geselecteerde centra. Op katheter gebaseerde ablatieve procedures, zoals die welke de doolhofprocedure proberen na te bootsen, werden niet goedgekeurd in deze studie. Ook geïmplanteerde atriale cardioverter-defibrillatoren werden niet goedgekeurd. Alle therapie werd periodiek beoordeeld en onder voorbehoud van wijziging door de stuurgroep met instemming van de DSMB en de NHLBI. In het geval dat het sinusritme door geen enkele behandeling kon worden volgehouden, stapten patiënten over op frequentiecontrole en antistolling.

De hartslagcontrole-arm gebruikte de hartslag als therapeutisch doel, in plaats van de dosis medicijnen. De dosering van het geneesmiddel werd aangepast om de doelhartslag te bereiken. Tijdens atriumfibrilleren werd de hartslag zowel in rust als tijdens activiteit bij elk bezoek aan de kliniek beoordeeld. De farmacologische therapieën die zijn goedgekeurd voor gebruik in deze arm omvatten: bètablokkers, verapamil, diltiazem, digoxine of combinaties van deze geneesmiddelen. Wanneer farmacologische therapieën van stap I na twee of meer geneesmiddelenonderzoeken faalden, kon de behandelend arts een goedgekeurde innovatieve stap II-therapie selecteren. De twee innovatieve therapieën die zijn goedgekeurd voor gebruik met de hartslagregelarm waren: (1) modificatie van de atrioventriculaire knoop door middel van katheterablatie, met of zonder plaatsing van een pacemaker, met of zonder continue medicatie om de geleiding van de atrioventriculaire knoop te vertragen, en (2) totale atrioventriculaire junctionele ablatie en plaatsing van een pacemaker.

Het primaire eindpunt waarop de twee strategieën werden vergeleken, was totale mortaliteit, geanalyseerd door intention-to-treat. Secundaire eindpunten waren samengestelde eindpunten (totale mortaliteit, invaliderende intracraniale bloeding, beroerte, invaliderende anoxische encefalopathie, hartstilstand, ernstige bloeding van het niet-centrale zenuwstelsel, kosten van therapie en kwaliteit van leven. De follow-up was minimaal twee jaar en gemiddeld 3,5 jaar. Werving en interventie verlengd van november 1995 tot oktober 1999 met 4.060 patiënten ingeschreven op 213 locaties.