BMS-214662 bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren
Eine Phase-I-Studie mit dem Farnesyltransferase-Inhibitor BMS-214662 (NSC 710086), die zu einer 24-Stunden-kontinuierlichen intravenösen Infusion bei Patienten mit soliden Tumoren eskaliert
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
HAUPTZIELE:
I. Ermittlung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und Identifizierung der dosislimitierenden Toxizitäten (DLT) des Prüfpräparats BMS-214662 bei Steigerung auf eine 24-stündige kontinuierliche intravenöse Infusion alle 7 Tage für 3 aufeinanderfolgende Wochen bei Patienten mit soliden Tumoren, die bei denen eine heilende oder überlebensverlängernde Therapie versagt hat oder für die es keine derartigen Therapien gibt.
II. Ermittlung und Bewertung der Sicherheit einer geeigneten Dosis für Phase-II-Studien.
III. Charakterisierung der Pharmakokinetik von BMS-214662 bei Patienten bei Eskalation auf eine 24-Stunden-kontinuierliche IV-Infusion.
IV. Zur Beurteilung des Ausmaßes und der Dauer der Farnesyltransferase-Hemmung in mononukleären Zellen des peripheren Blutes und anderen relevanten Ersatzmarkern der pharmakologischen Aktivität.
SEKUNDÄRE ZIELE:
I. Um alle vorläufigen Beweise für eine Antitumoraktivität zu beschreiben. II. Ermittlung pharmakodynamischer Beziehungen für die pharmakologische Wirkung des Arzneimittels auf Ersatzmarker für Aktivität und Wirtstoxizität.
III. Vergleich der Toxizitätsprofile für die 1-stündige IV-Infusion und die 24-stündige kontinuierliche IV-Infusionsverabreichung unter der Annahme, dass der 24-Stunden-Infusionsplan machbar ist.
ÜBERBLICK: Dies ist eine Studie zur Dosisverlängerung und Dosissteigerung.
Einzelne Patientenkohorten erhalten BMS-214662 IV über ansteigende Zeiträume von 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden pro Woche für 3 Wochen, gefolgt von einer Woche Ruhe. Wenn bei keinem Patienten eine dosislimitierende Toxizität (DLT) auftritt, kommt es in den einzelnen Patientenkohorten zu einer Dosissteigerung.
Die Behandlung wird alle 4 Wochen für mindestens 2 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Einzelne Patientenkohorten können die Dauer der BMS-214662-Infusion in nachfolgenden Kursen auf die aktuell sicher erreichte Dauer verlängern.
Beginnend mit der Infusionsmenge, bei der DLT zum ersten Mal bei einem einzelnen Patienten auftritt, erhalten Kohorten von 3–6 Patienten ansteigende Dosen von BMS-214662, bis die maximal verträgliche Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine DLT auftritt. Eine weitere Kohorte von 10 Patienten wird am MTD behandelt.
Die Patienten werden mindestens 4 Wochen lang beobachtet.
PROJEKTIERTE AKKRUALISIERUNG: Innerhalb von 9-12 Monaten werden insgesamt 20–40 Patienten für diese Studie rekrutiert.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Dana-Farber Cancer Institute
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Metastasierter oder inoperabler bösartiger Tumor, außer Leukämie oder einem primären ZNS-Tumor, für den es keine bekannte heilende oder überlebensverlängernde palliative Therapie gibt, oder ein Versagen dieser Therapien
- Lebenserwartung >= 2 Monate
- ECOG-Leistungsstatus 0-1
- ANC >= 1.500/mm^3
- Blutplättchen >= 100.000/mm^3
- SGOT und SGPT =< 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
- Gesamtbilirubin =< ULN
- Serumkreatinin =< ULN
- Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance (Cockcroft-Gault-Formel) >= 50 ml/Minute
- >= 3 Wochen seit der größeren Operation
- >= 4 Wochen seit der Chemotherapie oder Strahlentherapie
- Keine unkontrollierte schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung
- Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht schwanger sein oder stillen; Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L Beta-HCG) vorliegen. BMS 214662 hat antiproliferative Wirkungen, die für den sich entwickelnden Fötus oder das gestillte Kind schädlich sein können
- Fruchtbare Männer und Frauen müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden
- Unterzeichnete Einverständniserklärung
Ausschlusskriterien:
- Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter atrialer oder ventrikulärer Arrhythmien, jede Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades oder ein verlängertes QTc-Intervall (mehr als 450 ms) im Elektrokardiogramm
- Aktive Hirnmetastasen, einschließlich Anzeichen eines Hirnödems durch CT-Scan oder MRT, oder Progression aus früheren bildgebenden Untersuchungen, eventueller Bedarf an Steroiden oder klinische Symptome von/aufgrund von Hirnmetastasen
- Sie haben innerhalb von 7 Tagen vor der medikamentösen Studientherapie Medikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie Substrate von Cytochrom P450-3A4 (CYP3A4) sind.
- Patienten sollten während der Studie und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis von BMS-214662 keine gleichzeitige Therapie mit bekannten CYP3A4-Substraten erhalten; Dies ist auf das CYP3A4-hemmende Potenzial von BMS-214662 zurückzuführen. Eine repräsentative Liste häufig verschriebener bekannter CYP3A4-Substrate umfasst: Terfenadin, Astemizol, Triazolam, Midazolam, Cisaprid, Bepridil, Rifabutin, Simvastatin, Lovastatin und Propafenon
- Patienten, die eine Therapie mit BMS-214662 erhalten, sollten mindestens 2 Tage vor und nach der Verabreichung von BMS-214662 keine gleichzeitige Therapie mit NSAIDs oder anderen potenziell nephrotoxischen Medikamenten erhalten
- Patienten mit bekannter vorbestehender Nierenerkrankung sind nicht teilnahmeberechtigt
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Behandlung (BMS-214662)
Einzelne Patientenkohorten erhalten BMS-214662 IV über ansteigende Zeiträume von 2, 4, 8, 16 und 24 Stunden pro Woche für 3 Wochen, gefolgt von einer Woche Ruhe. Wenn bei keinem Patienten eine DLT auftritt, erfolgt eine Dosissteigerung in den einzelnen Patientenkohorten. Die Behandlung wird alle 4 Wochen für mindestens 2 Zyklen wiederholt, sofern keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität vorliegt. Einzelne Patientenkohorten können die Dauer der BMS-214662-Infusion in nachfolgenden Kursen auf die aktuell sicher erreichte Dauer verlängern. Beginnend mit der Infusionsmenge, bei der DLT zum ersten Mal bei einem einzelnen Patienten auftritt, erhalten Kohorten von 3–6 Patienten ansteigende Dosen von BMS-214662, bis die maximal verträgliche Dosis (MTD) bestimmt ist. Die MTD ist definiert als die Dosis, die der Dosis vorausgeht, bei der bei 2 von 3 oder 2 von 6 Patienten eine DLT auftritt. Eine weitere Kohorte von 10 Patienten wird am MTD behandelt. |
Korrelative Studien
Korrelative Studien
Andere Namen:
Gegeben IV
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Maximal tolerierte Dosis (MTD) von BMS-214662, basierend auf den Common Toxicity Criteria (NCI CTC) v2.0 des National Cancer Institute
Zeitfenster: Bis zu 28 Tage
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Bis zu 28 Tage
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Unerwünschte Ereignisse, basierend auf NCI CTC v2.0
Zeitfenster: Bis zu 5 Jahre
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Bis zu 5 Jahre
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Plasmakonzentrations-Zeit-Profil von BMS-214662 bei Gabe als kontinuierliche IV-Infusion, die auf 24 Stunden ansteigt
Zeitfenster: Bis zu 48 Stunden
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Bis zu 48 Stunden
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Zeitfenster |
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Bestimmung, ob das pharmakokinetische Verhalten bei steigender Dosis linear ist
Zeitfenster: Bis zu 48 Stunden
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Bis zu 48 Stunden
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Bestimmung der Dosis, die gemäß Informationen aus präklinischen Studien ein potenziell wirksames Maß an systemischer Exposition gegenüber dem Arzneimittel ermöglicht
Zeitfenster: Bis zu 48 Stunden
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Bis zu 48 Stunden
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Interpatiente Variabilität der Steady-State-Plasmakonzentration (C^ss) und anderer pharmakokinetischer Variablen bei Patienten, die am MTD-Höhepunkt behandelt wurden
Zeitfenster: Bis zu 48 Stunden
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Bis zu 48 Stunden
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Korrelationen zwischen pharmakokinetischen Variablen und Laborwerten vor der Behandlung, Toxizität und Anzeichen einer biologischen Reaktion (Farnesyltransferase-Aktivität)
Zeitfenster: Bis zu 48 Stunden
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Bis zu 48 Stunden
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Joseph Eder, Dana-Farber Cancer Institute
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- NCI-2013-00032
- U01CA062490 (US NIH Stipendium/Vertrag)
- 00-003
- CDR0000068170 (Registrierungskennung: PDQ (Physician Data Query))
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