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Sicherheit und Wirksamkeit von NV1020 bei lebermetastasierendem Dickdarmkrebs

21. März 2018 aktualisiert von: MediGene

Eine Open-Label-Studie der Phase I/II zur Bewertung der Sicherheit und der Antitumorwirkung von NV1020, das wiederholt über eine Infusion in die Leberarterie vor einer Zweitlinien-Chemotherapie bei Patienten mit kolorektalem Adenokarzinom mit Lebermetastasen verabreicht wird

Diese Studie ist eine Open-Label-Studie. Es hat zwei Stufen. Stufe 1 ist eine Dosiseskalationsphase der Studie, um die Sicherheit und Verträglichkeit wiederholter Behandlungen mit einem gentechnisch veränderten Herpes-simplex-Virus NV1020 zu bestimmen und zu bewerten, das lokoregional an die Leber verabreicht wird.

Stufe 2 soll die in Stufe 1 gefundene Dosis als "optimal verträglich" bewerten. Stufe 2 dient der Bewertung der Wirksamkeit der optimal verträglichen Dosis von NV1020 allein und in Kombination mit einer Zweitlinien-Chemotherapie.

Die Zuordnung zu Stufe 1 oder Stufe 2 der Studie erfolgt durch den Eintritt des Patienten in die Studie.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie soll die Auswirkungen wiederholter Behandlungen mit NV1020 vor einer Zweitlinien-Chemotherapie bewerten und eine geeignete Dosisstufe von NV1020 in einem Mehrfachdosisschema für spätere Phase-II-Studien bestimmen.

Sequentielle, offene Kohortendosissteigerung von NV1020 (Stufe 1), gefolgt von einer Erweiterung einer ausgewählten Dosiskohorte (Stufe 2).

Die Studienergebnisse werden regelmäßig von einem unabhängigen DSMB überprüft, der jede Kohorten-Dosiseskalation genehmigt.

Während der Dosiseskalationsphase werden 3 Patientenkohorten (jeweils 3) mit 4 festen Dosen von NV1020 behandelt, wobei die Dosisstufe für aufeinanderfolgende Kohorten ansteigt. Ein Patient wird nach der ersten NV1020-Infusion mindestens 7 Tage lang beobachtet, bevor dem nächsten Patienten in derselben Kohorte NV1020 verabreicht wird. Der erste Patient in der Kohorte mit der nächsthöheren Dosis erhält NV1020 frühestens 14 Tage, nachdem der letzte Patient in der vorherigen Kohorte die NV1020-Infusionen beendet hat. Eine zusätzliche Kohorte (Stufe um ein halbes Log höher) kann vom DSMB genehmigt werden, wenn dies für die Definition der MTD als notwendig erachtet wird. Die dosisbegrenzende Toxizität wird anhand der NCI-CTC-Kriterien bestimmt und ein geeignetes Dosisniveau für eine spätere Bewertung wird ausgewählt.

In der zweiten Stufe der Studie wird die Dosiskohorte mit dem besten therapeutischen Index um 18 weitere Patienten erweitert. Bei allen Patienten in dieser Studie folgen auf die Prüfbehandlung mit NV1020 mindestens zwei Zyklen einer Zweitlinientherapie mit antineoplastischen Medikamenten, die von der FDA für Darmkrebs zugelassen und vom Prüfarzt ausgewählt wurden.

Alle Patienten werden regelmäßig bis zum Tod nachuntersucht. Es wird eine Genehmigung zur Obduktion eingeholt.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

32

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • San Diego, California, Vereinigte Staaten, 92093
        • University of California, San Diego
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15213
        • University of Pittsburgh Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Vereinigte Staaten, 37232
        • University of Vanderbilt
    • Texas
      • Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75201
        • Mary Crowley Medical Research Center

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen (einschließlich Bereitschaft, körperliche Intimität während und für 2 Wochen nach der NV1020-Behandlung zu vermeiden)
  2. 18 Jahre oder älter
  3. Kolorektales Adenokarzinom, das innerhalb eines Jahres vor Aufnahme in die Studie histologisch bestätigt wurde
  4. Leberdominante Metastasen (CT-messbare Läsionen mit weniger als 50 % Gesamtleberbeteiligung), histologisch bestätigt
  5. Versagen einer konventionellen Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung (z. Tumore, die nicht mehr auf 5-FU/Leucovorin in Kombination mit Irinotecan oder Oxaliplatin mit oder ohne einen monoklonalen Antikörper ansprechen)
  6. Kandidat für eine zusätzliche Chemotherapie (und/oder eine experimentelle Krebstherapie, wenn dies die einzige verbleibende Behandlungsoption ist)
  7. Karnofsky-Leistungsstatus 70 % oder höher
  8. Lebenserwartung größer oder gleich 4 Monate, basierend auf der Meinung des Prüfarztes
  9. Seropositiv für Herpes-simplex-Virus-1 (HSV-1)
  10. Fruchtbare Weibchen: Schwangerschaftstest negativ (Urin oder Serum)
  11. Wirksame Doppelbarriere-Verhütung für mindestens 2 Monate nach der letzten Infusion von NV1020

Ausschlusskriterien:

  1. Dominante extrahepatische Erkrankung, einschließlich zerebraler Metastasen, signifikanter maligner Aszites oder anderer extrahepatischer Metastasen, die symptomatisch sind, sich an kritischen Stellen befinden oder anderweitig die NV1020-Auswertungen nach Ansicht des Prüfarztes verfälschen könnten
  2. Seronegativ für HSV-1

  3. Signifikante aktive/instabile nicht maligne Erkrankung oder Ergebnisse von Labortests (Hämatologie und Chemie), die eines der folgenden Kriterien erfüllen:

    • Leukozytenzahl (WBC) kleiner oder gleich 3 x 10e3/mm3
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) kleiner oder gleich 1,5 x 10e3/mm3
    • Blutplättchen kleiner oder gleich 100.000/mm3
    • Hämoglobin (Hgb) kleiner oder gleich 9,0 g/dL
    • Prothrombinzeit/partielle Thromboplastinzeit (PT/PTT) > obere Normgrenze (ULN)
    • Serumkreatinin > 2,0 mg/dl
    • Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 2,5-mal ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN
    • Alkalische Phosphatase > 2,5-fache ULN
  4. Chemotherapie < 4 Wochen vor der ersten NV1020-Infusion (Mitomycin oder Nitroharnstoff < 6 Wochen)
  5. Immuntherapie < 6 Wochen vor der ersten NV1020-Infusion
  6. Strahlentherapie (extern oder intern) der Leber
  7. Größere Operation (ohne Pumpenplatzierung und Cholezystektomie) ≤ 2 Wochen vor der ersten NV1020-Infusion, aber der Patient muss klinisch stabil sein. Pumpenplatzierung und Cholezystektomie ≤ 1 Woche vor der ersten NV1020-Infusion, aber der Patient muss klinisch stabil sein
  8. Schwangere oder stillende Frau
  9. Patientinnen, die innerhalb von 2 Monaten nach der letzten Infusion von NV1020 schwanger werden möchten
  10. Jeder Prüfwirkstoff, der weniger als oder gleich 4 Wochen vor der NV1020-Infusion verabreicht wurde
  11. Akute HSV-Infektion, die eine systemische antivirale Therapie erfordert, oder schwere HSV-Infektion in der Vorgeschichte (z. B. okular, enzephalitisch usw.)
  12. Aktive Virushepatitis (Nachweis einer Infektion mit Hepatitis-A-, -B- oder -C-Viren)
  13. Bekannte Infektion mit HIV
  14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der NV1020-Formulierung
  15. Vorgeschichte oder aktuelle Blutungs- oder Gerinnungsstörung
  16. Vorgeschichte einer signifikanten Leberfibrose, Zirrhose oder Hämachromatose
  17. Anamnestisch andere bösartige Erkrankungen als Darmkrebs innerhalb von 5 Jahren vor Beginn der Studienteilnahme, mit Ausnahme von In-situ-Zervix- oder Hautkarzinomen
  18. Aktive schwere Infektion und alle anderen gleichzeitigen Krankheiten oder medizinischen Zustände, die die Studie nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich beeinträchtigen
  19. Systemische Verabreichung von Kortikosteroiden < 4 Wochen vor Beginn der Behandlung mit NV1020
  20. Vorherige Behandlung mit NV1020 oder anderen mutmaßlichen onkolytischen Viren

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Sicherheit und Antitumorwirkung von NV1020

Stufe 1: Vier Kohorten mit eskalierender Dosis von NV1020 3x10^6 pfu, 1x10^7 pfu, 3x10^7 pfu und 1x10^8 pfu, verabreicht über eine Infusion in die Leberarterie, über 10 Minuten und alle 1-2 Wochen für 4-8 Wochen wiederholt gefolgt von 2 Zyklen Chemotherapie.

Stufe 2: Erweiterung einer Dosiskohorte aus Stufe 1 mit optimaler NV1020-Dosis, verabreicht über eine hepatische Arterieninfusion, über 10 Minuten und alle 1–2 Wochen für 4–8 Wochen wiederholt, gefolgt von 2 Zyklen Chemotherapie.
Arzneimittel: NV1020
NV1020-Dosisstufen: 3 x 10^6, 1 x 10^7, 3 x 10^7 und 1 x 10^8 Plaque-bildende Einheiten, verabreicht über eine Infusion in die Leberarterie, über 10 Minuten und alle 1-2 Wochen für 4-8 Wochen wiederholt

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auftreten von unerwünschten Ereignissen und dosisbegrenzenden unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Ab Beginn der Behandlung bis 12 Monate nach Abschluss der Behandlung
Häufigkeit unerwünschter Ereignisse bei allen Patienten (N=32); Gesamtinzidenz ≥20 %; Unerwünschte Ereignisse, die im Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) Preferred Term aufgeführt sind
Ab Beginn der Behandlung bis 12 Monate nach Abschluss der Behandlung
NV1020-Pharmakokinetik – Vorhandensein von NV1020 in Körperflüssigkeiten/Haut
Zeitfenster: Täglich für 2 Wochen nach der ersten und letzten NV1020-Infusion
Anzahl der Patienten mit NV1020, das in Speichel, Haut und/oder Schleimhautoberflächen nachgewiesen wurde; Analyse durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR)
Täglich für 2 Wochen nach der ersten und letzten NV1020-Infusion
Klinische Laborsicherheit - Hämatologie
Zeitfenster: Screening; nach jeder NV1020-Infusion; +7 Std., +24 Std. und +72 Std. nach NV1020-Infusion; jeder Chemotherapiebesuch; +3d, +7d, +14d nach jedem Chemobesuch; 1 Woche nach Behandlungsende
Anzahl der Patienten mit klinisch signifikanten hämatologischen Laboranomalien nach NV1020-Dosierungskohorte (nach Baseline)
Screening; nach jeder NV1020-Infusion; +7 Std., +24 Std. und +72 Std. nach NV1020-Infusion; jeder Chemotherapiebesuch; +3d, +7d, +14d nach jedem Chemobesuch; 1 Woche nach Behandlungsende
Klinische Laborsicherheit - Chemie
Zeitfenster: Screening; nach jeder NV1020-Infusion; +7 Std., +24 Std. und +72 Std. nach NV1020-Infusion; jeder Chemotherapiebesuch; +3d, +7d, +14d nach jedem Chemobesuch; 1 Woche nach Behandlungsende
Anzahl der Patienten mit klinisch signifikanten Anomalien der Laborchemie nach Studienbeginn nach NV1020-Dosis-Kohorte
Screening; nach jeder NV1020-Infusion; +7 Std., +24 Std. und +72 Std. nach NV1020-Infusion; jeder Chemotherapiebesuch; +3d, +7d, +14d nach jedem Chemobesuch; 1 Woche nach Behandlungsende
Klinische Laborsicherheit – Gerinnung
Zeitfenster: Screening; nach jeder NV1020-Infusion; +7 Std., +24 Std. und +72 Std. nach NV1020-Infusion; jeder Chemotherapiebesuch; +3d, +7d, +14d nach jedem Chemobesuch; 1 Woche nach Behandlungsende
Anzahl der Patienten mit klinisch signifikanten Gerinnungsanomalien nach der Baseline nach NV1020-Dosis-Kohorte
Screening; nach jeder NV1020-Infusion; +7 Std., +24 Std. und +72 Std. nach NV1020-Infusion; jeder Chemotherapiebesuch; +3d, +7d, +14d nach jedem Chemobesuch; 1 Woche nach Behandlungsende

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Mittlere Veränderung des karzinoembryonalen Antigens (CEA) im Serum gegenüber dem Ausgangswert nach Verabreichung von NV1020 und 2 Zyklen Chemotherapie
Zeitfenster: Screening (Basislinie), Chemobesuch 1, Chemobesuch 2, Folgebesuch 1 (1 Woche nach Behandlungsende), Folgebesuch 2 (+6 Mio.), Folgebesuch 3 (+9 Mio.), Folgebesuch Besuch 4 (+12 Mio.)
Screening (Basislinie), Chemobesuch 1, Chemobesuch 2, Folgebesuch 1 (1 Woche nach Behandlungsende), Folgebesuch 2 (+6 Mio.), Folgebesuch 3 (+9 Mio.), Folgebesuch Besuch 4 (+12 Mio.)
Reaktion des Lebertumors nach Verabreichung von NV1020, gefolgt von einer Chemotherapie, bestimmt durch radiologische (Computertomographie [CT] Scan) Beurteilung
Zeitfenster: Screening (Basislinie), Chemobesuch 1, Nachsorgebesuche 1 (1 Woche nach Behandlungsende), 2 (+6 Mio.), 3 (+9 Mio.), 4 (+12 Mio.)
Maximale prozentuale Veränderungen des Tumordurchmessers nach Verabreichung von NV1020, gefolgt von einer Chemotherapie, gemessen durch CT-Scan und Bewertungskriterien für das modifizierte Ansprechen bei soliden Tumoren (RECIST).
Screening (Basislinie), Chemobesuch 1, Nachsorgebesuche 1 (1 Woche nach Behandlungsende), 2 (+6 Mio.), 3 (+9 Mio.), 4 (+12 Mio.)
Pharmakodynamische Wirkungen von NV1020: NV1020 Neutralizing Antibody Titer Assay
Zeitfenster: Screening, Chemobesuch 1, Folgebesuche 1 (1 Woche nach Behandlungsende), 2 (+6 Mio.), 3 (+9 Mio.), 4 (+12 Mio.)
Mittlere Änderung des Titers des neutralisierenden Antikörpers NV1020 gegenüber dem Ausgangswert nach Dosiskohorte
Screening, Chemobesuch 1, Folgebesuche 1 (1 Woche nach Behandlungsende), 2 (+6 Mio.), 3 (+9 Mio.), 4 (+12 Mio.)
Zeit bis zum Fortschreiten der Krankheit; Überlebenszeit
Zeitfenster: Progression: Chemobesuch 1, FU1 (1 Woche nach Behandlung), FU2 (+6M), FU3 (+9M), FU4 (+12M); Überleben: Tod des Patienten
Die Progression wird anhand von CT- und PET-Messungen bewertet und wird als eine Zunahme von größer oder gleich 25 % in der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser aller Tumore oder das Auftreten einer neuen Läsion bestimmt.
Progression: Chemobesuch 1, FU1 (1 Woche nach Behandlung), FU2 (+6M), FU3 (+9M), FU4 (+12M); Überleben: Tod des Patienten
Pharmakodynamische Wirkungen von NV1020: Serumzytokine (INF Gamma)
Zeitfenster: Baseline, nach jeder NV1020-Infusion (Besuch 1, Besuch 3, Besuch 5, Besuch 7)
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Interferon (INF) gamma 8 Stunden nach der NV1020-Infusion (Besuche 1, 3, 5, 7)
Baseline, nach jeder NV1020-Infusion (Besuch 1, Besuch 3, Besuch 5, Besuch 7)
Pharmakodynamische Wirkungen von NV1020: Serumzytokine (IL-6)
Zeitfenster: Baseline, nach jeder NV1020-Infusion (Besuch 1, Besuch 3, Besuch 5, Besuch 7)
Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von Interleukin-6 (IL-6) 8 Stunden nach der NV1020-Infusion (Besuche 1, 3, 5, 7)
Baseline, nach jeder NV1020-Infusion (Besuch 1, Besuch 3, Besuch 5, Besuch 7)
Pharmakodynamische Wirkungen von NV1020: Serumzytokine (TNF-alpha)
Zeitfenster: Baseline, nach jeder NV1020-Infusion (Besuch 1, Besuch 3, Besuch 5, Besuch 7)
Mediane Veränderung gegenüber dem Ausgangswert des Tumornekrosefaktors (TNF-alpha) 8 Stunden nach der NV1020-Infusion (Besuche 1, 3, 5, 7)
Baseline, nach jeder NV1020-Infusion (Besuch 1, Besuch 3, Besuch 5, Besuch 7)

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

MediGene

Ermittler

  • Studienleiter: Hoda Tawfik, PhD, MediGene

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Juli 2004

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. Oktober 2008

Studienabschluss (Tatsächlich)

1. Dezember 2008

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

6. September 2005

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

6. September 2005

Zuerst gepostet (Schätzen)

8. September 2005

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

24. April 2018

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. März 2018

Zuletzt verifiziert

1. März 2018

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CT1030

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

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