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Innocuité et efficacité du NV1020 dans le cancer colorectal métastatique au foie

21 mars 2018 mis à jour par: MediGene

Une étude ouverte de phase I/II pour évaluer l'innocuité et les effets antitumoraux du NV1020 administré à plusieurs reprises par perfusion dans l'artère hépatique avant la chimiothérapie de deuxième intention, chez des patients atteints d'adénocarcinome colorectal métastatique au foie

Cette étude est une étude ouverte. Il comporte deux étapes. L'étape 1 est une phase d'escalade de dose de l'étude visant à déterminer et à évaluer l'innocuité et la tolérabilité de traitements répétés avec un virus de l'herpès simplex génétiquement modifié NV1020 administré par voie locorégionale au foie.

L'étape 2 consiste à évaluer la dose jugée « optimalement tolérée » à l'étape 1. L'étape 2 consiste à évaluer l'efficacité de la dose optimale tolérée de NV1020 seul et en association avec une chimiothérapie de deuxième ligne.

L'affectation au stade 1 ou au stade 2 de l'étude est déterminée par le moment où le patient entre dans l'étude.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude est conçue pour évaluer les effets de traitements répétés avec NV1020, avant la chimiothérapie de deuxième intention, et pour déterminer un niveau de dose approprié de NV1020 dans un schéma posologique à doses multiples pour les études de phase II ultérieures.

Augmentation séquentielle et ouverte de la dose de cohorte de NV1020 (étape 1) suivie d'une expansion d'une cohorte de dose sélectionnée (étape 2).

Les résultats de l'étude seront examinés périodiquement par un DSMB indépendant qui approuvera chaque escalade de dose de cohorte.

Au cours de la phase d'escalade de dose, 3 cohortes de patients (3 dans chacune) seront traitées avec 4 doses fixes de NV1020, le niveau de dose augmentant pour les cohortes successives. Un patient sera observé pendant au moins 7 jours après la première perfusion de NV1020 avant que le patient suivant de la même cohorte ne reçoive du NV1020. Le premier patient de la prochaine cohorte à dose plus élevée recevra du NV1020 au plus tôt 14 jours après que le dernier patient de la cohorte précédente aura terminé les perfusions de NV1020. Une cohorte supplémentaire (incrément supérieur d'un demi-log) peut être approuvée par le DSMB, si cela est jugé nécessaire pour définir la MTD. La toxicité dose-limitante sera déterminée à l'aide des critères NCI CTC et un niveau de dose approprié pour une évaluation ultérieure sera sélectionné.

Dans la deuxième étape de l'étude, la cohorte de doses considérée comme présentant le meilleur index thérapeutique sera élargie par l'ajout de 18 patients supplémentaires. Pour tous les patients de cette étude, le traitement expérimental avec NV1020 sera suivi d'un minimum de deux cycles de traitement de deuxième ligne utilisant des médicaments anti-néoplasiques approuvés par la FDA pour le cancer colorectal et sélectionnés par l'investigateur.

Tous les patients seront suivis périodiquement jusqu'à leur décès. Une autorisation d'autopsie sera demandée.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

32

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • California
      • San Diego, California, États-Unis, 92093
        • University of California, San Diego
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02114
        • Massachusetts General Hospital
    • Pennsylvania
      • Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15213
        • University of Pittsburgh Cancer Center
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, États-Unis, 37232
        • University of Vanderbilt
    • Texas
      • Dallas, Texas, États-Unis, 75201
        • Mary Crowley Medical Research Center

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit (inclut la volonté d'éviter l'intimité physique pendant et pendant 2 semaines après le traitement NV1020)
  2. 18 ans ou plus
  3. Adénocarcinome colorectal confirmé histologiquement dans l'année précédant l'inscription à l'étude
  4. Métastases hépatiques dominantes (lésions mesurables par TDM avec moins de 50 % d'atteinte hépatique totale), confirmées histologiquement
  5. Échec de la chimiothérapie conventionnelle pour une maladie métastatique (par ex. tumeurs ne répondant plus au 5-FU/leucovorine en association avec l'irinotécan ou l'oxaliplatine avec ou sans un anticorps monoclonal)
  6. Candidat à une chimiothérapie supplémentaire (et/ou à une thérapie anticancéreuse expérimentale, s'il s'agit de la seule option de traitement restante)
  7. Statut de performance de Karnofsky 70 % ou plus
  8. Espérance de vie supérieure ou égale à 4 mois selon l'avis de l'investigateur
  9. Séropositif pour le virus de l'herpès simplex-1 (HSV-1)
  10. Femelles fécondes : test de grossesse négatif (urine ou sérum)
  11. Contraception à double barrière efficace pendant au moins 2 mois après la dernière perfusion de NV1020

Critère d'exclusion:

  1. Maladie extrahépatique dominante, y compris les métastases cérébrales, les ascites malignes importantes ou d'autres métastases extrahépatiques qui sont symptomatiques, dans des endroits critiques ou autrement susceptibles de confondre les évaluations NV1020, de l'avis de l'investigateur
  2. Séronégatif pour HSV-1

  3. Maladie non maligne active/instable significative ou résultats de tests de laboratoire (hématologie et chimie) qui répondent à l'un des critères suivants :

    • Nombre de globules blancs (WBC) inférieur ou égal à 3 x 10e3/mm3
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) inférieur ou égal à 1,5 x 10e3/mm3
    • Plaquettes inférieures ou égales à 100 000/mm3
    • Hémoglobine (Hb) inférieure ou égale à 9,0 g/dL
    • Temps de prothrombine/temps de thromboplastine partielle (PT/PTT) > limite supérieure de la normale (LSN)
    • Créatinine sérique > 2,0 mg/dL
    • Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 2,5 fois la LSN ou bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
    • Phosphatase alcaline > 2,5 fois la LSN
  4. Chimiothérapie < 4 semaines avant la première perfusion de NV1020 (mitomycine ou nitrosurea < 6 semaines)
  5. Immunothérapie < 6 semaines avant la première perfusion de NV1020
  6. Radiothérapie (externe ou interne) au foie
  7. Chirurgie majeure (à l'exclusion du placement de la pompe et de la cholécystectomie) ≤ 2 semaines avant la première perfusion de NV1020, mais le sujet doit être cliniquement stable. Placement de la pompe et cholécystectomie ≤ 1 semaine avant la première perfusion de NV1020 mais le sujet doit être cliniquement stable
  8. Femme enceinte ou allaitante
  9. Patients souhaitant concevoir dans les 2 mois suivant la dernière perfusion de NV1020
  10. Tout agent expérimental administré moins de ou égal à 4 semaines avant la perfusion de NV1020
  11. Infection aiguë à HSV nécessitant un traitement antiviral systémique ou antécédents d'infection grave à HSV (par exemple, oculaire, encéphalitique, etc.)
  12. Hépatite virale active (preuve d'infection par les virus de l'hépatite A, B ou C)
  13. Infection connue par le VIH
  14. Hypersensibilité connue à tout composant de la formulation NV1020
  15. Antécédents ou trouble actuel de saignement ou de coagulation
  16. Antécédents de fibrose hépatique importante, de cirrhose ou d'hémachromatose
  17. Antécédents de malignité autre que le cancer colorectal, dans les 5 ans précédant le début de la participation à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus ou de la peau
  18. Infection grave active et toute autre maladie ou affection médicale concomitante susceptible d'interférer avec l'étude, à en juger par l'investigateur
  19. Administration systémique de corticostéroïdes < 4 semaines avant le début du traitement par NV1020
  20. Traitement antérieur avec NV1020 ou d'autres virus oncolytiques putatifs

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Innocuité et effets antitumoraux du NV1020

Étape 1 : Quatre cohortes de doses croissantes de NV1020 3x10^6 pfu, 1x10^7 pfu, 3x10^7 pfu et 1x10^8 pfu administrées par perfusion dans l'artère hépatique, pendant 10 minutes et répétées toutes les 1 à 2 semaines pendant 4 à 8 semaines suivi de 2 cycles de chimiothérapie.

Stade 2 : Expansion d'une cohorte de doses à partir du stade 1 de la dose optimale de NV1020 administrée par perfusion dans l'artère hépatique, sur 10 minutes et répétée toutes les 1 à 2 semaines pendant 4 à 8 semaines, suivie de 2 cycles de chimiothérapie.
Médicament: NV1020
Niveaux de dose de NV1020 : 3x10^6, 1x10^7, 3x10^7 et 1x10^8 unités formant plaque, administrées par perfusion dans l'artère hépatique, pendant 10 minutes et répétées toutes les 1 à 2 semaines pendant 4 à 8 semaines

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables et des événements indésirables limitant la dose
Délai: Du début du traitement jusqu'à 12 mois après la fin du traitement
Incidence des événements indésirables pour tous les patients (N=32) ; Incidence globale ≥ 20 % ; Événements indésirables répertoriés par le Dictionnaire médical des activités réglementaires (MedDRA) Terme préféré
Du début du traitement jusqu'à 12 mois après la fin du traitement
NV1020 Pharmacocinétique - Présence de NV1020 dans les fluides corporels/la peau
Délai: Tous les jours pendant 2 semaines après la première et la dernière perfusion de NV1020
Nombre de patients avec NV1020 détecté dans la salive, la peau et/ou les surfaces muqueuses ; Analyse par réaction en chaîne par polymérase (PCR)
Tous les jours pendant 2 semaines après la première et la dernière perfusion de NV1020
Sécurité des laboratoires cliniques - Hématologie
Délai: Dépistage; après chaque perfusion de NV1020 ; +7h, +24h et +72h après la perfusion de NV1020 ; chaque visite de chimiothérapie ; +3j, +7j, +14j après chaque visite de chimio ; 1 semaine après la fin du traitement
Nombre de patients présentant des anomalies de laboratoire hématologiques cliniquement significatives par cohorte de dose de NV1020 (après l'inclusion)
Dépistage; après chaque perfusion de NV1020 ; +7h, +24h et +72h après la perfusion de NV1020 ; chaque visite de chimiothérapie ; +3j, +7j, +14j après chaque visite de chimio ; 1 semaine après la fin du traitement
Sécurité des laboratoires cliniques - Chimie
Délai: Dépistage; après chaque perfusion de NV1020 ; +7h, +24h et +72h après la perfusion de NV1020 ; chaque visite de chimiothérapie ; +3j, +7j, +14j après chaque visite de chimio ; 1 semaine après la fin du traitement
Nombre de patients présentant des anomalies biochimiques de laboratoire cliniquement significatives après le départ par cohorte de dose de NV1020
Dépistage; après chaque perfusion de NV1020 ; +7h, +24h et +72h après la perfusion de NV1020 ; chaque visite de chimiothérapie ; +3j, +7j, +14j après chaque visite de chimio ; 1 semaine après la fin du traitement
Sécurité en laboratoire clinique - Coagulation
Délai: Dépistage; après chaque perfusion de NV1020 ; +7h, +24h et +72h après la perfusion de NV1020 ; chaque visite de chimiothérapie ; +3j, +7j, +14j après chaque visite de chimio ; 1 semaine après la fin du traitement
Nombre de patients présentant des anomalies de la coagulation en laboratoire cliniquement significatives après le départ par cohorte de dose de NV1020
Dépistage; après chaque perfusion de NV1020 ; +7h, +24h et +72h après la perfusion de NV1020 ; chaque visite de chimiothérapie ; +3j, +7j, +14j après chaque visite de chimio ; 1 semaine après la fin du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Changement moyen par rapport au départ de l'antigène carcinoembryonnaire sérique (CEA) après l'administration de NV1020 et 2 cycles de chimiothérapie
Délai: Dépistage (baseline), Visite de chimio 1, Visite de chimio 2, Visite de suivi 1 (1 semaine après la fin du traitement), Visite de suivi 2 (+6M), Visite de suivi 3 (+9M), Suivi Visite 4 (+12M)
Dépistage (baseline), Visite de chimio 1, Visite de chimio 2, Visite de suivi 1 (1 semaine après la fin du traitement), Visite de suivi 2 (+6M), Visite de suivi 3 (+9M), Suivi Visite 4 (+12M)
Réponse tumorale hépatique après administration de NV1020 suivie d'une chimiothérapie, déterminée par évaluation radiologique (tomodensitométrie [TDM])
Délai: Dépistage (baseline), Visite de chimio 1, Visites de suivi 1 (1 semaine après la fin du traitement), 2 (+6M), 3 (+9M), 4 (+12M)
Variations maximales en pourcentage du diamètre de la tumeur après l'administration de NV1020 suivie d'une chimiothérapie, mesurées par tomodensitométrie et évaluation des critères d'évaluation de la réponse modifiée dans les tumeurs solides (RECIST)
Dépistage (baseline), Visite de chimio 1, Visites de suivi 1 (1 semaine après la fin du traitement), 2 (+6M), 3 (+9M), 4 (+12M)
Effets pharmacodynamiques du NV1020 : dosage du titre d'anticorps neutralisant NV1020
Délai: Dépistage, visite de chimiothérapie 1, visites de suivi 1 (1 semaine après la fin du traitement), 2 (+6M), 3 (+9M), 4 (+12M)
Changement moyen par rapport à la ligne de base du titre d'anticorps neutralisants NV1020 par cohorte de dose
Dépistage, visite de chimiothérapie 1, visites de suivi 1 (1 semaine après la fin du traitement), 2 (+6M), 3 (+9M), 4 (+12M)
Délai de progression de la maladie ; Temps de survie
Délai: Progression : visite de chimio 1, FU1 (1 semaine après le traitement), FU2 (+6M), FU3 (+9M), FU4 (+12M) ; Survie : décès du patient
La progression est évaluée à partir des mesures CT et PET et est déterminée par une augmentation supérieure ou égale à 25 % de la somme des produits des diamètres perpendiculaires de toutes les tumeurs, ou l'apparition de toute nouvelle lésion.
Progression : visite de chimio 1, FU1 (1 semaine après le traitement), FU2 (+6M), FU3 (+9M), FU4 (+12M) ; Survie : décès du patient
Effets pharmacodynamiques du NV1020 : Cytokines sériques (INF Gamma)
Délai: Ligne de base, après chaque perfusion de NV1020 (Visite 1, Visite 3, Visite 5, Visite 7)
Changement médian par rapport au départ de l'interféron (INF) gamma 8 heures après la perfusion de NV1020 (visites 1, 3, 5, 7)
Ligne de base, après chaque perfusion de NV1020 (Visite 1, Visite 3, Visite 5, Visite 7)
Effets pharmacodynamiques du NV1020 : Cytokines sériques (IL-6)
Délai: Ligne de base, après chaque perfusion de NV1020 (Visite 1, Visite 3, Visite 5, Visite 7)
Changement médian par rapport au départ de l'interleukine-6 ​​(IL-6) 8 heures après la perfusion de NV1020 (visites 1, 3, 5, 7)
Ligne de base, après chaque perfusion de NV1020 (Visite 1, Visite 3, Visite 5, Visite 7)
Effets pharmacodynamiques du NV1020 : Cytokines sériques (TNF-alpha)
Délai: Ligne de base, après chaque perfusion de NV1020 (Visite 1, Visite 3, Visite 5, Visite 7)
Changement médian par rapport au départ du facteur de nécrose tumorale (TNF-alpha) 8 heures après la perfusion de NV1020 (visites 1, 3, 5, 7)
Ligne de base, après chaque perfusion de NV1020 (Visite 1, Visite 3, Visite 5, Visite 7)

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

MediGene

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Hoda Tawfik, PhD, MediGene

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 juillet 2004

Achèvement primaire (Réel)

1 octobre 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

1 décembre 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 septembre 2005

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 septembre 2005

Première publication (Estimation)

8 septembre 2005

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

24 avril 2018

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

21 mars 2018

Dernière vérification

1 mars 2018

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CT1030

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

NON

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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