Molekulare Assoziationen mit reproduktivem Versagen

Die zu prüfende Gesamthypothese lautet: Frauen mit dem molekularen Phänotyp einer stark schiefen X-Chromosom-Inaktivierung haben ein erhöhtes Risiko für einen spontanen Abort.

Wir werden diese Hypothese durch zwei sich ergänzende Ziele untersuchen. Im Abschnitt „Hintergrund und Bedeutung“ präsentieren wir zunächst Daten zu einem 53-köpfigen Stammbaum, der einen X-chromosomal rezessiven letalen Defekt segregiert, der zu einer verzerrten X-Inaktivierung bei den weiblichen Trägern durch sekundäre Selektion gegen jene Zellen mit aktivem defekten X-Chromosom führt. Wir haben diese Deletion als eine 500 kb (ungefähr) Deletion in distalem Xq28 charakterisiert. Darüber hinaus zeigen die Trägerinnen eine statistisch signifikante Zunahme der Häufigkeit spontaner Aborte im Vergleich zu Verwandten ohne Deletion. Zweitens präsentieren wir im Abschnitt Vorstudien Daten aus einer bevölkerungsbasierten Fall-Kontroll-Studie, in der eine stark verzerrte X-Chromosom-Inaktivierung signifikant mit idiopathischen rezidivierenden Spontanaborten korreliert. Dieses Protokoll versucht, den Mechanismus aufzuklären, der dieser Assoziation zugrunde liegt.

Das erste spezifische Ziel besteht darin, festzustellen, ob Frauen mit stark verzerrter X-Chromosom-Inaktivierung einem Risiko für einen Schwangerschaftsverlust ausgesetzt sind. Dies wird durch ein prospektives Protokoll erreicht, das X-Chromosom-Inaktivierungsmuster bei schwangeren Frauen analysiert und einen möglichen Zusammenhang zwischen X-Chromosom-Inaktivierung und Schwangerschaftsausgang untersucht. Das zweite Ziel wird die Art des Schwangerschaftsverlusts bei Frauen mit schiefer X-Chromosom-Inaktivierung untersuchen. Dieses Ziel wird mütterliche X-Inaktivierungsmuster mit dem Abortus-Karyotyp korrelieren.