Bewertung der rhGH-Ersatztherapie bei Patienten mit Pseudohypoparathyreoidismus Typ Ia (PHP Ia)

Die hereditäre Osteodystrophie von Albright ist eine seltene autosomal-dominant vererbte Krankheit, die durch eine Konstellation von körperlichen Merkmalen gekennzeichnet ist, darunter Kleinwuchs, zentrale Fettleibigkeit, rundes Gesicht, Brachydaktylie, subkutane Verkalkungen und geistige Retardierung. In der gleichen Familie kann es eine mit Endorganen verbundene Resistenz gegen die Wirkung verschiedener Hormone aufweisen, hauptsächlich PTH, TSH und Gonadotropine, und in diesem Fall wird es PHP Typ Ia genannt, oder wir können es im Gegenteil als isolierten Defekt finden dies ist der Fall von PPHP.

In etwa 80 % der betroffenen Familien werden heterozygote Loss-of-Function-Mutationen im Gs-alpha-Gen nachgewiesen. Interessanterweise führen von der Mutter vererbte Mutationen immer zur vollständigen Form der Erkrankung, also PHP; im Gegenteil, wenn die gleichen Mutationen vom Vater vererbt werden, zeigen die Patienten die körperlichen Anomalien der Albright-Osteodystrophie, ohne Anzeichen einer Hormonresistenz. Dieses Vererbungsmuster stimmt mit einer gewebespezifischen väterlichen Prägung des Gs-Alpha-Gens überein. Imprinting ist ein epigenetisches Phänomen, bei dem eines der beiden Allele einen teilweisen oder vollständigen Verlust der Expression erfährt; im Fall des Gs-Alpha-Gens würde man erwarten, dass nur das väterliche Allel in spezifischen endokrinen Geweben wie der Niere, der Schilddrüse und der Keimdrüse verloren gehen sollte, die die Zielorgane sind, die gegen die Hormonwirkung bei PHP Ia resistent sind. Tatsächlich zeigte unsere Gruppe, dass in bestimmten menschlichen endokrinen Geweben auch die Gs-alpha-Transkription hauptsächlich vom mütterlichen Allel stammt (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87: 4736-4740). Insbesondere wurde ein vorherrschender mütterlicher Transkriptionsursprung in der Schilddrüse und in den Keimdrüsen gefunden, und diese Daten stimmen mit dem klinischen Befund einer TSH- und Gonadotropin-Resistenz überein, die bei von PHP betroffenen Patienten vorhanden sind. Interessanterweise beobachteten wir eine Dominanz des mütterlichen Allels auch in der Hypophyse, einem Organ, das klassischerweise nicht zu den hormonresistenten Zielorganen von PHP Ia gehört.

Nach dieser Beobachtung haben wir kürzlich eine Resistenz gegen GHRH gezeigt, die bei den meisten unserer Patienten mit PHP Ia zu einem GH-Mangel führte (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 4070–4074). Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirkung einer mindestens 1-jährigen GH-Ersatztherapie bei diesen Patienten zu bewerten. Insbesondere werden wir unsere Aufmerksamkeit auf die Wachstumsgeschwindigkeit bei Kindern richten, die von dieser Krankheit betroffen sind.