Utvärdering av rhGH-ersättningsterapi hos patienter med pseudohypoparatyreoidism typ Ia (PHP Ia)

Albrights ärftliga osteodystrofi är en sällsynt autosomal dominant sjukdom som kännetecknas av en konstellation av fysiska egenskaper inklusive kortväxthet, central fetma, runt ansikte, brachydaktyli, subkutan förkalkning och mental retardation. I samma familj kan det förekomma associerat med att avsluta organresistens mot verkan av olika hormoner, i första hand PTH, TSH och gonadotropiner och i detta fall heter det PHP typ Ia, eller tvärtom kan vi hitta det som en isolerad defekt och detta är fallet med PPHP.

I cirka 80 % av de drabbade familjerna detekteras heterozygota funktionsförlustmutationer i Gs alfa-genen. Det är av intresse mutationer som ärvts från modern leder alltid till den fullständiga formen av störningen, det vill säga PHP; tvärtom när samma mutationer ärvs från fadern, visar patienter de fysiska avvikelserna av Albrights osteodystrofi, utan några bevis på hormonresistens. Detta nedärvningsmönster överensstämmer med en vävnadsspecifik faderlig prägling av Gs alfa-genen. Imprinting är ett epigenetiskt fenomen genom vilket en av de 2 allelerna genomgår partiell eller total förlust av uttryck; i fallet med Gs alfa-genen skulle man förvänta sig att endast den faderliga allelen skulle gå förlorad i specifika endokrina vävnader, såsom njuren, sköldkörteln och gonaden, vilka är målorganen som är resistenta mot hormonverkan i PHP Ia. Faktum är att vår grupp visade att i specifika mänskliga endokrina vävnader även Gs alfa-transkription huvudsakligen härrör från moderns allel (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87: 4736-4740). I synnerhet hittades ett övervägande transkriptionsursprung hos modern i sköldkörteln och gonaderna och dessa data överensstämmer med de kliniska fynden av TSH- och gonadotropinresistens hos patienter som drabbats av PHP. Intressant nog observerade vi en dominans av moderns allel även i hypofysen, ett organ som inte klassiskt ingår bland målorganen som är resistenta mot hormonverkan i PHP Ia.

Efter denna observation har vi nyligen visat resistens mot GHRH som leder till GH-brist hos de flesta av våra patienter med PHP Ia (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 4070-4074). Syftet med denna studie är att utvärdera effekten av minst 1-års GH-ersättning hos dessa patienter. I synnerhet kommer vi att fokusera vår uppmärksamhet på tillväxthastigheten hos barn som drabbats av denna sjukdom.