Valutazione della terapia sostitutiva con rhGH in pazienti con pseudoipoparatiroidismo di tipo Ia (PHP Ia)

L'osteodistrofia ereditaria di Albright è una rara malattia autosomica dominante caratterizzata da una costellazione di caratteristiche fisiche tra cui bassa statura, obesità centrale, viso tondo, brachidattilia, calcificazioni sottocutanee e ritardo mentale. Nella stessa famiglia può presentare una resistenza d'organo associata all'azione di diversi ormoni, in primis PTH, TSH e gonadotropine ed in questo caso prende il nome di PHP tipo Ia, oppure al contrario possiamo trovarla come un difetto isolato e questo è il caso di PPHP.

In circa l'80% delle famiglie affette, vengono rilevate mutazioni eterozigoti con perdita di funzione nel gene Gs alfa. È interessante notare che le mutazioni ereditate dalla madre portano sempre alla forma completa del disturbo, cioè la PHP; quando invece le stesse mutazioni sono ereditate dal padre, i pazienti presentano le anomalie fisiche dell'Osteodistrofia di Albright, senza alcuna evidenza di ormonoresistenza. Questo modello di ereditarietà è coerente con un imprinting paterno tessuto-specifico del gene Gs alfa. L'imprinting è un fenomeno epigenetico mediante il quale uno dei 2 alleli subisce una parziale o totale perdita di espressione; nel caso del gene Gs alpha ci si aspetterebbe che solo l'allele paterno vada perduto in specifici tessuti endocrini, come il rene, la tiroide e la gonade, che sono gli organi bersaglio resistenti all'azione ormonale nel PHP Ia. Infatti, il nostro gruppo ha dimostrato che in specifici tessuti endocrini umani anche la trascrizione Gs alfa deriva principalmente dall'allele materno (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87: 4736-4740). In particolare è stata riscontrata un'origine materna predominante della trascrizione nella tiroide e nelle gonadi e questi dati sono coerenti con il reperto clinico di resistenza al TSH e alle gonadotropine presenti nei pazienti affetti da PHP. È interessante notare che abbiamo osservato una predominanza dell'allele materno anche nella ghiandola pituitaria, un organo che non è classicamente incluso tra gli organi bersaglio resistenti all'azione ormonale in PHP Ia.

A seguito di questa osservazione, abbiamo recentemente dimostrato resistenza al GHRH che porta alla carenza di GH nella maggior parte dei nostri pazienti con PHP Ia (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 4070-4074). Lo scopo di questo studio è valutare l'effetto di almeno 1 anno di sostituzione del GH in questi pazienti. In particolare, focalizzeremo la nostra attenzione sulla velocità di crescita nei bambini affetti da questa malattia.