Hodnocení substituční terapie rhGH u pacientů s pseudohypoparatyreózou typu Ia (PHP Ia)

Albrightova dědičná osteodystrofie je vzácné autozomálně dominantní onemocnění charakterizované konstelací fyzických rysů včetně nízkého vzrůstu, centrální obezity, kulatého obličeje, brachydaktylie, podkožních kalcifikací a mentální retardace. Ve stejné rodině se může vyskytovat spojenou s odolností koncových orgánů vůči působení různých hormonů, především PTH, TSH a gonadotropinů a v tomto případě se nazývá PHP typ Ia, nebo jej naopak můžeme najít jako izolovaný defekt a to je případ PPHP.

Asi u 80 % postižených rodin je detekována heterozygotní ztráta funkčních mutací v genu Gs alfa. Je zajímavé, že mutace zděděné od matky vždy vedou ke kompletní formě poruchy, tedy PHP; naopak, když jsou stejné mutace zděděny po otci, pacienti vykazují fyzické abnormality Albrightovy osteodystrofie, bez jakýchkoliv známek hormonální rezistence. Tento vzor dědičnosti je v souladu s tkáňově specifickým otcovským otiskem genu Gs alfa. Imprinting je epigenetický jev, při kterém jedna ze 2 alel podléhá částečné nebo úplné ztrátě exprese; v případě genu Gs alfa by se dalo očekávat, že pouze otcovská alela by měla být ztracena ve specifických endokrinních tkáních, jako jsou ledviny, štítná žláza a gonáda, což jsou cílové orgány odolné vůči působení hormonů v PHP Ia. Naše skupina skutečně prokázala, že ve specifických lidských endokrinních tkáních také transkripce Gs alfa pochází hlavně z mateřské alely (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2002. 87: 4736-4740). Zejména převládající mateřský původ transkripce byl nalezen ve štítné žláze a gonádě a tato data jsou v souladu s klinickým nálezem rezistence na TSH a gonadotropin u pacientů postižených PHP. Zajímavé je, že jsme pozorovali převahu mateřské alely také v hypofýze, orgánu, který klasicky nepatří mezi cílové orgány odolné vůči působení hormonů u PHP Ia.

Po tomto pozorování jsme nedávno prokázali rezistenci vůči GHRH vedoucí k deficitu GH u většiny našich pacientů s PHP Ia (Mantovani et al., J Clin Endocrinol Metab, 2003. 88: 4070-4074). Účelem této studie je zhodnotit efekt alespoň 1leté substituce GH u těchto pacientů. Zejména se zaměříme na rychlost růstu u dětí postižených tímto onemocněním.