Eine Phase-I/II-Studie zur Strahlentherapie, Paclitaxel Poliglumex und Cetuximab bei fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs

Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium III und IV) Kopf- und Halskrebs werden häufig durch Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie behandelt, da die meisten von ihnen einen nicht resezierbaren Tumor haben, eine zu umfangreiche Operation benötigen oder aus medizinischen Gründen für eine radikale Operation nicht geeignet sind. Allerdings sind die Behandlungsergebnisse der konventionell fraktionierten Strahlentherapie bei lokal fortgeschrittenen Kopf- und Halskrebserkrankungen hinsichtlich der lokalen Kontrolle und des Überlebens schlecht. Daher wurden Kombinationen aus Bestrahlung und Chemotherapie untersucht, um die Behandlungsergebnisse zu verbessern.

Die sequentielle Strahlen-Chemotherapie (meistens im neoadjuvanten Setting durchgeführt) wurde in prospektiven Pilotstudien und großen randomisierten Studien ausführlich untersucht. Ein Überlebensvorteil gegenüber der Standard-Strahlentherapie konnte bisher nicht nachgewiesen werden, jedoch konnte bei vielen Patienten ein Organerhalt erreicht werden. Die Ansprechraten auf die Chemotherapie sind hoch und in einigen Studien wurde eine Verringerung der Fernmetastasen nachgewiesen. Trotz einer hohen Ansprechrate in Studien, in denen neoadjuvante Chemotherapie und Strahlentherapie mit Strahlentherapie allein verglichen wurden, konnte keine verbesserte lokoregionäre Kontrolle (LRC) nachgewiesen werden. Die gleichzeitige Bestrahlung und eine Cisplatin-basierte Chemotherapie haben in einer Metaanalyse einen Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie gezeigt. Allerdings ist die Gabe einer Cisplatin-basierten Chemotherapie mit deutlich erhöhten lokalen und systemischen toxischen Wirkungen verbunden, die viele Patienten von einer Fortsetzung der Kombinationstherapie ausschließen können. Daher besteht ein großes Interesse an der Definition einer aktiven Therapie, die kein Cisplatin enthält.

Mit der Entwicklung molekularer zielgerichteter Wirkstoffe hat sich ein alternativer Ansatz zur gleichzeitigen Chemotherapie und Strahlentherapie herausgebildet. Eine kürzlich veröffentlichte randomisierte Phase-III-Studie zeigte eine verbesserte Dauer der Kontrolle lokoregionärer Erkrankungen und ein verbessertes Gesamtüberleben durch die Zugabe des Antikörpers gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor, Cetuximab, zur definitiven Strahlentherapie bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich. Wichtig ist, dass die Verabreichung von Cetuximab die strahlenbedingte Toxizität nicht erhöhte.

Die neben der Cisplatin-Chemotherapie am häufigsten eingesetzte Chemotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem Kopf- und Halskrebs ist Paclitaxel. Es gibt viele Studien, die eine Verbesserung der Tumorkontrolle belegen, wenn der Strahlentherapie Paclitaxel hinzugefügt wurde. Paclitaxel poliglumex (PPX, CT-2103, Xyotax) ist ein Makromolekül, das aus einem biologisch abbaubaren, wasserlöslichen Polymer aus Glutaminsäure, einer natürlich vorkommenden Aminosäure, besteht, das an Paclitaxel gebunden ist. Präklinische Studien deuten auf eine erhöhte Tumoraufnahme von PPX im Vergleich zu Paclitaxel hin, was zu einer verstärkten Abtötung von Tumorzellen führt. PPX kann die Radioheilbarkeit des Tumors steigern, ohne die akute Verletzung des normalen Gewebes zu beeinträchtigen. Darüber hinaus wurde ein synergistischer Anstieg des Tumorzelltods beobachtet, wenn Paclitaxel poliglumex in einem präklinischen Tumormodell mit Cetuximab verabreicht wurde.

Die vorgeschlagene Studie wird die sinnvolle Kombination von PPX mit Strahlentherapie und Cetuximab bewerten. Dieses Regime ist von großem Interesse und hat das Potenzial, das therapeutische Verhältnis im Vergleich zu einem Ansatz entweder einer Cisplatin-basierten Chemoradiotherapie oder einer Strahlentherapie und Cetuximab zu verbessern.

Es gibt auch eine optionale Gewebeeinreichungskomponente dieser Studie, bei der Probanden, die nach ihrer Behandlung operiert werden müssen, die Erlaubnis erteilen können, einen zum Zeitpunkt ihrer Operation entfernten Tumorgewebeblock an Cell Therapeutics, Inc. (den Hersteller von) zu senden PPX) zur Bewertung der PPX-Akkumulation, des Cathepsin-B-Spiegels und der Östrogenrezeptorexpression. Diese Informationen werden verwendet, um die Tumorreaktion und das Überleben von Patienten in Zukunft zu korrelieren.

Seit Beginn dieser Studie ist der Zusammenhang von HPV mit Kopf- und Halskrebs sehr deutlich geworden. Unsere ersten Ergebnisse beziehen sich auf viel mehr HPV-positive Probanden und deshalb haben wir 20 weitere HPV-negative Patienten in die Studie aufgenommen, um festzustellen, ob dieser Status das Ergebnis beeinflusst.