Uno studio di fase I/II su radioterapia, paclitaxel poliglumex e cetuximab nel carcinoma avanzato della testa e del collo

I pazienti con carcinoma della testa e del collo localmente avanzato (stadio III e IV) sono spesso gestiti dalla radioterapia con o senza chemioterapia perché la maggior parte di loro ha un tumore non resecabile, richiede un intervento chirurgico troppo esteso o non è idoneo dal punto di vista medico a sottoporsi a chirurgia radicale. Tuttavia, i risultati del trattamento della radioterapia frazionata convenzionalmente per i tumori della testa e del collo localmente avanzati sono scarsi in termini di controllo locale e sopravvivenza. Pertanto, le combinazioni di radiazioni e chemioterapia sono state studiate per migliorare i risultati del trattamento.

La radio-chemioterapia sequenziale (la maggior parte somministrata in ambito neo-adiuvante) è stata ampiamente studiata in studi pilota prospettici e ampi studi randomizzati. Finora non è stato dimostrato un vantaggio in termini di sopravvivenza rispetto alla radioterapia standard, ma in molti pazienti è stata ottenuta la conservazione degli organi. I tassi di risposta alla chemioterapia sono elevati e in alcuni studi è stata dimostrata una diminuzione delle metastasi a distanza. Nonostante un alto tasso di risposta negli studi che confrontano la chemioterapia neoadiuvante e la radioterapia con la sola radioterapia, non è stato dimostrato un miglioramento del controllo locoregionale (LRC). La radioterapia concomitante e la chemioterapia a base di cisplatino hanno mostrato un vantaggio di sopravvivenza rispetto alla sola radioterapia nella meta-analisi. Tuttavia, la somministrazione di chemioterapia a base di cisplatino è associata a effetti tossici locali e sistemici significativamente aumentati, che possono impedire a molti pazienti di procedere con la terapia combinata. Pertanto, vi è un grande interesse nel definire un regime attivo che non contenga cisplatino.

Con lo sviluppo di agenti a bersaglio molecolare è emerso un approccio alternativo alla chemioterapia e alla radioterapia concomitanti. Uno studio di fase III randomizzato recentemente riportato ha dimostrato un miglioramento della durata del controllo della malattia locoregionale e della sopravvivenza globale con l'aggiunta dell'anticorpo contro il recettore del fattore di crescita epidermico, cetuximab, alla radioterapia definitiva in pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. È importante sottolineare che la somministrazione di cetuximab non ha aumentato la tossicità correlata alle radiazioni.

La chemioterapia più comunemente utilizzata oltre alla chemioterapia con cisplatino per il trattamento del carcinoma avanzato della testa e del collo è il paclitaxel. Ci sono molti studi che mostrano un miglioramento del controllo del tumore quando il paclitaxel è stato aggiunto alla radioterapia. Paclitaxel poliglumex (PPX, CT-2103, Xyotax) è una macromolecola costituita da un polimero biodegradabile e solubile in acqua dell'acido glutammico, un aminoacido presente in natura, legato al paclitaxel. Gli studi preclinici suggeriscono un aumento dell'assorbimento tumorale di PPX rispetto al paclitaxel, con conseguente aumento dell'uccisione delle cellule tumorali. La PPX può potenziare la radiocurabilità del tumore senza influire sulla lesione acuta del tessuto normale. Inoltre, è stato osservato un aumento sinergico della morte delle cellule tumorali quando paclitaxel poliglumex è stato somministrato con cetuximab in un modello tumorale preclinico.

Lo studio proposto valuterà la razionale combinazione di PPX con radioterapia e cetuximab. Questo regime è di grande interesse e ha il potenziale per migliorare il rapporto terapeutico rispetto a un approccio di chemioradioterapia a base di cisplatino o radioterapia e cetuximab.

C'è anche un componente facoltativo di invio di tessuto di questo studio, in cui i soggetti che richiedono un intervento chirurgico dopo il loro trattamento possono autorizzare l'invio di un blocco di tessuto tumorale rimosso al momento dell'intervento a Cell Therapeutics, Inc. (il produttore di PPX) per la valutazione dell'accumulo di PPX, del livello di catepsina B e dell'espressione del recettore degli estrogeni. Queste informazioni verranno utilizzate per correlare la risposta del tumore e la sopravvivenza dei pazienti in futuro.

Dall'inizio di questo studio, la relazione tra HPV e cancro della testa e del collo è diventata molto evidente. I nostri risultati iniziali hanno molti più soggetti positivi all'HPV, e quindi abbiamo aggiunto allo studio altri 20 pazienti negativi all'HPV, per determinare se questo stato influisce sul risultato.