Um estudo de fase I/II de radioterapia, paclitaxel poliglumex e cetuximabe em câncer avançado de cabeça e pescoço

Pacientes com câncer de cabeça e pescoço localmente avançado (estágio III e IV) geralmente são tratados por radioterapia com ou sem quimioterapia porque a maioria deles tem tumor irressecável, requer cirurgia muito extensa ou é clinicamente incapaz de passar por cirurgia radical. No entanto, os resultados do tratamento da radioterapia convencionalmente fracionada para cânceres de cabeça e pescoço localmente avançados são pobres em termos de controle local e sobrevida. Portanto, combinações de radiação e quimioterapia têm sido estudadas para melhorar os resultados do tratamento.

A radioquimioterapia sequencial (a maioria administrada em ambiente neoadjuvante) foi estudada extensivamente em pilotos prospectivos e em grandes ensaios randomizados. Até agora, uma vantagem de sobrevida sobre a radioterapia padrão não foi demonstrada, mas a preservação de órgãos foi alcançada em muitos pacientes. As taxas de resposta à quimioterapia são altas e a diminuição das metástases à distância foi demonstrada em alguns estudos. Apesar de uma alta taxa de resposta em estudos comparando quimioterapia neoadjuvante e radioterapia com radioterapia isolada, não foi demonstrado melhora do controle locorregional (LRC). A radiação concomitante e a quimioterapia à base de cisplatina mostraram vantagem de sobrevida em relação à radioterapia isolada na metanálise. No entanto, a administração de quimioterapia à base de cisplatina está associada a efeitos tóxicos locais e sistêmicos significativamente aumentados, o que pode impedir muitos pacientes de prosseguir com a terapia combinada. Portanto, há um grande interesse em definir um esquema ativo que não contenha cisplatina.

Uma abordagem alternativa à quimioterapia e radioterapia simultâneas surgiu com o desenvolvimento de agentes direcionados moleculares. Um estudo randomizado de fase III recentemente relatado demonstrou uma melhora na duração do controle da doença locorregional e na sobrevida global com a adição do anticorpo contra o receptor do fator de crescimento epidérmico, cetuximabe, à radioterapia definitiva em pacientes com carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço. É importante ressaltar que a administração de cetuximabe não aumentou a toxicidade relacionada à radiação.

A quimioterapia mais comumente usada além da quimioterapia com cisplatina para o tratamento de câncer avançado de cabeça e pescoço é o paclitaxel. Existem muitos estudos mostrando melhora do controle do tumor quando o paclitaxel foi adicionado à radioterapia. Paclitaxel poliglumex (PPX, CT-2103, Xyotax) é uma macromolécula que consiste em um polímero biodegradável e solúvel em água de ácido glutâmico, um aminoácido de ocorrência natural, ligado ao paclitaxel. Estudos pré-clínicos sugerem aumento da absorção tumoral de PPX em comparação com paclitaxel, resultando em aumento da morte de células tumorais. A PPX pode potencializar a radiocurabilidade do tumor sem afetar a lesão aguda do tecido normal. Além disso, foi observado um aumento sinérgico na morte de células tumorais quando paclitaxel poliglumex foi administrado com cetuximabe em um modelo tumoral pré-clínico.

O estudo proposto avaliará a combinação racional de PPX com radioterapia e cetuximabe. Este regime é de grande interesse e tem o potencial de melhorar a proporção terapêutica em comparação com uma abordagem de quimiorradioterapia baseada em cisplatina ou radioterapia e cetuximabe.

Há também um componente opcional de envio de tecido deste estudo, no qual os indivíduos que necessitam de cirurgia após o tratamento podem dar permissão para que um bloco de tecido tumoral removido no momento da cirurgia seja enviado para a Cell Therapeutics, Inc. (o fabricante do PPX) para avaliação do acúmulo de PPX, nível de catepsina B e expressão do receptor de estrogênio. Essas informações serão usadas para correlacionar a resposta do tumor e a sobrevida dos pacientes no futuro.

Desde o início deste estudo, a relação do HPV com o câncer de cabeça e pescoço tornou-se muito evidente. Nossos resultados iniciais têm muito mais indivíduos positivos para HPV e, portanto, adicionamos mais 20 pacientes negativos para HPV ao estudo, para determinar se esse status afeta o resultado.