Une étude de phase I/II sur la radiothérapie, Paclitaxel Poliglumex et Cetuximab dans le cancer avancé de la tête et du cou

Les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou localement avancé (stade III et IV) sont souvent pris en charge par radiothérapie avec ou sans chimiothérapie car la plupart d'entre eux ont une tumeur non résécable, nécessitent une chirurgie trop lourde ou sont médicalement inaptes à subir une chirurgie radicale. Cependant, les résultats thérapeutiques de la radiothérapie conventionnelle fractionnée pour les cancers de la tête et du cou localement avancés sont médiocres en termes de contrôle local et de survie. Par conséquent, des combinaisons de radiothérapie et de chimiothérapie ont été étudiées pour améliorer les résultats du traitement.

La radiochimiothérapie séquentielle (la plupart administrée dans un contexte néo-adjuvant) a été largement étudiée dans des essais pilotes prospectifs et de grands essais randomisés. Jusqu'à présent, un avantage de survie par rapport à la radiothérapie standard n'a pas été démontré, mais la préservation des organes a été obtenue chez de nombreux patients. Les taux de réponse à la chimiothérapie sont élevés et une diminution des métastases à distance a été démontrée dans certains essais. Malgré un taux de réponse élevé dans les essais comparant la chimiothérapie et la radiothérapie néoadjuvantes à la radiothérapie seule, l'amélioration du contrôle locorégional (CRL) n'a pas été démontrée. La radiothérapie concomitante et la chimiothérapie à base de cisplatine ont montré un avantage de survie par rapport à la radiothérapie seule dans la méta-analyse. Cependant, l'administration d'une chimiothérapie à base de cisplatine est associée à une augmentation significative des effets toxiques locaux et systémiques, ce qui peut empêcher de nombreux patients de poursuivre une thérapie combinée. Par conséquent, il y a un grand intérêt à définir un régime actif qui ne contient pas de cisplatine.

Une approche alternative à la chimiothérapie et à la radiothérapie concomitantes a émergé avec le développement d'agents moléculaires ciblés. Une étude de phase III randomisée récemment publiée a démontré une amélioration de la durée de contrôle de la maladie locorégionale et de la survie globale avec l'ajout de l'anticorps dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique, le cetuximab, à la radiothérapie définitive chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou. Fait important, l'administration de cetuximab n'a pas augmenté la toxicité liée aux rayonnements.

La chimiothérapie la plus couramment utilisée autre que la chimiothérapie au cisplatine pour le traitement du cancer avancé de la tête et du cou est le paclitaxel. Il existe de nombreuses études montrant une amélioration du contrôle tumoral lorsque le paclitaxel a été ajouté à la radiothérapie. Paclitaxel poliglumex (PPX, CT-2103, Xyotax) est une macromolécule constituée d'un polymère hydrosoluble biodégradable d'acide glutamique, un acide aminé naturel, lié au paclitaxel. Des études précliniques suggèrent une augmentation de l'absorption tumorale de PPX par rapport au paclitaxel, entraînant une meilleure destruction des cellules tumorales. Le PPX peut potentialiser la radiocurabilité de la tumeur sans affecter les lésions tissulaires normales aiguës. De plus, une augmentation synergique de la mort des cellules tumorales a été observée lorsque le paclitaxel poliglumex a été administré avec le cetuximab dans un modèle tumoral préclinique.

L'étude proposée évaluera la combinaison rationnelle du PPX avec la radiothérapie et le cetuximab. Ce régime est d'un grand intérêt et a le potentiel d'améliorer le rapport thérapeutique par rapport à une approche de chimioradiothérapie à base de cisplatine ou de radiothérapie et cétuximab.

Il existe également une composante facultative de soumission de tissus de cette étude, dans laquelle les sujets qui nécessitent une intervention chirurgicale après leur traitement peuvent autoriser l'envoi d'un bloc de tissu tumoral prélevé au moment de leur intervention chirurgicale à Cell Therapeutics, Inc. (le fabricant de PPX) pour l'évaluation de l'accumulation de PPX, du niveau de cathepsine B et de l'expression du récepteur des œstrogènes. Ces informations seront utilisées pour corréler la réponse tumorale et la survie des patients à l'avenir.

Depuis le début de cette étude, la relation entre le VPH et le cancer de la tête et du cou est devenue très évidente. Nos résultats initiaux ont beaucoup plus de sujets HPV positifs, et donc nous avons ajouté 20 autres patients HPV négatifs à l'étude, pour déterminer si ce statut affecte le résultat.