Irinotecan, Vincristin und Dexamethason bei Kindern mit rezidivierten und/oder refraktären hämatologischen Malignomen

BEHANDLUNGSPLAN

Behandlung Dies ist eine Phase-I-Studie mit Irinotecan, Vincristin und Dexamethason, die über einen Zeitraum von zwei Wochen verabreicht wird. Jeder Behandlungszyklus dauert ab dem ersten Tag der Irinotecan-Behandlung mindestens 21 Tage. Die Zyklen können nach der hämatologischen Erholung alle 21 Tage wiederholt werden, wenn der Patient nach Meinung des Hausarztes einen gewissen Nutzen aus der Chemotherapie gezogen hat. Für jeden Patienten werden im Rahmen des ersten Therapiezyklus pharmakokinetische Studien zu Irinotecan durchgeführt. Es werden 4 bis 18 Patienten behandelt, um die MTD, die Pharmakokinetik von Irinotecan und die biologischen Wirkungen dieser Kombination von Chemotherapeutika zu bestimmen.

Arzneimitteldosierungen für jeden Kurs Irinotecan, 20 mg/m2/Tag i.v., Tage 1–5, 8–12

**Dexamethason Tage 6–10 Vincristin 1,5 mg/m2/Tag i.v. (max. 2 mg), Tage 1, 8 (Patienten < 1 Jahr alt oder < 10 kg Gewicht: Vincristin 0,05 mg/kg)

ZNS-Chemotherapie

Während des ersten Kurses wird keinem Patienten eine intrathekale Therapie verabreicht. Bei Patienten mit NHL oder ALL wird am ersten Tag der folgenden Kurse (sofern der Patient dafür geeignet ist) eine dreifache intrathekale Chemotherapie (MHA) verabreicht. Die altersangepassten Dosierungen sind wie folgt:

<12 Monate Methotrexat 6 mg, Hydrocortison 12 mg, Ara-C 18 mg 12–24 Monate Methotrexat 8 mg, Hydrocortison 16 mg, Ara-C 24 24–35 Monate Methotrexat 10 mg, Hydrocortison 20 mg, Ara-C 30 ≥36 Monate Methotrexat 12 mg, Hydrocortison 24 mg, Ara-C 36

**Dosiserhöhung für Dexamethason

Die Dosierungen für Irinotecan und Vincristin sind festgelegt. Die Anfangsdosis für Dexamethason beträgt 10 mg/m2/Tag p.o. aufgeteilt auf dreimal täglich über 5 Tage. Eine Dosiserhöhung innerhalb des Patienten ist nicht zulässig.

Dosisstufe Dosis (mg/m2/Tag) Dosisstufe 1 10 Dosisstufe 2 20 Dosisstufe 3 30 Wenn die MTD bei der ersten Dosisstufe überschritten wird, wird die nachfolgende Patientenkohorte mit einer Dosis von 50 % behandelt ( 5 mg/m2) niedriger als die Anfangsdosis.

Eskalation zwischen Patienten

Eskalationen sind in Gruppen von drei Patienten geplant, wobei bei ersten Anzeichen einer DLT bis zu drei weitere Patienten hinzugefügt werden sollen.

Wenn drei Patienten, deren Toxizität beurteilt werden kann, eine dreiwöchige Therapie mit einer Dosisstufe ohne Anzeichen einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) abgeschlossen haben, können nachfolgende Patienten mit der nächsten Dosisstufe aufgenommen werden.

Wenn bei einem Patienten aus der anfänglichen Kohorte von 3 Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe eine dosislimitierende Toxizität beobachtet wird, werden bis zu 3 weitere Patienten bei dieser Dosisstufe aufgenommen. Wenn bei keinem dieser zusätzlichen Patienten eine DLT auftritt (1/6 mit DLT), wird die Dosis erhöht.

Zu dem Zeitpunkt, an dem ein zweiter Patient eine DLT auf einem Dosisniveau hat (≥ 2 von 2 bis 6 Patienten), wurde die MTD überschritten und die nächst niedrigere Dosis wird als MTD betrachtet.

Wenn die MTD bei der ersten Dosisstufe überschritten wird, wird die nachfolgende Patientenkohorte mit einer Dosis behandelt, die 50 % (5 mg/m2) niedriger ist als die Anfangsdosis. Wenn die MTD auf dieser unteren Ebene überschritten wird, wird das Protokoll gestoppt.

Wenn die MTD nicht erreicht wird, wird die untersuchte Höchstdosis als empfohlene Dosis betrachtet.

Die Ausnahme von der oben genannten Eskalation besteht darin, dass, wenn die dosislimitierende Toxizität bei beiden Patienten, für die eine MTD erforderlich ist, Durchfall ist, eine andere Kohorte von Patienten mit der gleichen Dosisstufe und zusätzlich oralem Cefixim behandelt wird. Wenn in der Kohorte, die Cefixim erhält, keine dosislimitierenden Toxizitäten auftreten, wird die Dosissteigerung wie oben beschrieben bei allen weiteren Patienten fortgesetzt, die orales Cefixim erhalten.

Zusätzliche Kurse

Patienten können zusätzliche Kurse erhalten, wenn der Patient nach Meinung des Hausarztes in Abständen von 21 Tagen einen gewissen Nutzen aus der Chemotherapie gezogen hat, sobald eine hämatologische Erholung von der Therapie eingetreten ist. Darüber hinaus können die Patienten in diesen Folgekursen eine intrathekale Therapie nach Anweisung des Hausarztes erhalten. Eine Eskalation innerhalb des Patienten ist nicht zulässig.