Irinotecan, vincristine et dexaméthasone chez les enfants atteints d'hémopathies malignes récidivantes et/ou réfractaires

PLAN DE TRAITEMENT

Traitement Il s'agit d'un essai de phase I de l'irinotécan, de la vincristine et de la dexaméthasone administrés sur une période de 2 semaines. Chaque cycle de traitement durera au minimum 21 jours à compter du premier jour d'irinotécan. Les cycles peuvent être répétés après la récupération hématologique tous les 21 jours si, de l'avis du médecin traitant, le patient a tiré un certain bénéfice de la chimiothérapie. Les études pharmacocinétiques de l'irinotécan pour chaque patient seront réalisées avec le premier cycle de traitement. De 4 à 18 patients seront traités pour déterminer la DMT, la pharmacocinétique de l'irinotécan et les effets biologiques de cette combinaison d'agents chimiothérapeutiques.

Dosages de médicament pour chaque cycle Irinotecan, 20 mg/m2/jour IV, jours 1-5, 8-12

**Dexaméthasone Jours 6-10 Vincristine 1,5 mg/m2/jour IV (max 2 mg), Jours 1, 8 (patients < 1 an ou < 10 kg : Vincristine 0,05 mg/kg)

Chimiothérapie du SNC

Aucune thérapie intrathécale ne sera administrée pendant le premier cours pour aucun patient. Une triple chimiothérapie intrathécale (MHA) sera administrée le jour 1 des cours suivants (si le patient est éligible) pour les patients atteints de LNH ou de LAL. Les dosages adaptés à l'âge sont les suivants :

<12 mois Méthotrexate 6 mg, Hydrocortisone 12 mg, Ara-C 18 mg 12 -24 mois Méthotrexate 8 mg, Hydrocortisone 16 mg, Ara-C 24 24-35 mois Méthotrexate 10 mg, Hydrocortisone 20 mg, Ara-C 30 ≥36 mois Méthotrexate 12 mg, Hydrocortisone 24 mg, Ara-C 36

** Escalade de dose pour la dexaméthasone

Les doses d'irinotécan et de vincristine sont fixes. La dose initiale de dexaméthasone sera de 10 mg/m2/jour po divisé TID pendant 5 jours. L'escalade de dose intra-patient ne sera pas autorisée.

Niveau de dose Dose (mg/m2/jour) Niveau de dose 1 10 Niveau de dose 2 20 Niveau de dose 3 30 Si la DMT est dépassée au premier niveau de dose, la cohorte suivante de patients sera traitée à une dose de 50 % ( 5 mg/m2) inférieure à la dose initiale.

Escalade inter-patients

Les escalades sont prévues par groupes de trois patients, avec jusqu'à trois patients supplémentaires à ajouter à la première indication de DLT.

Lorsque 3 patients évaluables pour la toxicité ont terminé 3 semaines de traitement à un niveau de dose sans signe de toxicité limitant la dose (DLT), les patients suivants peuvent être inscrits au niveau de dose suivant.

Si une toxicité dose-limitante est observée chez 1 patient de la cohorte initiale de 3 patients à un niveau de dose donné, jusqu'à 3 patients supplémentaires seront inclus à ce niveau de dose. Si aucun de ces patients supplémentaires ne subit de DLT (1/6 avec DLT), le niveau de dose sera augmenté.

Au moment où un deuxième patient a un DLT à un niveau de dose (≥ 2 patients sur 2 à 6), la DMT a été dépassée et la prochaine dose inférieure sera considérée comme la DMT.

Si la DMT est dépassée au premier niveau de dose, la cohorte suivante de patients sera alors traitée à une dose inférieure de 50 % (5 mg/m2) à la dose initiale. Si la MTD est dépassée à ce niveau inférieur, le protocole sera arrêté.

Si la DMT n'est pas atteinte, la dose maximale étudiée sera considérée comme la dose recommandée.

L'exception à l'escalade ci-dessus est que si la toxicité dose-limitante est la diarrhée chez les deux patients requis pour définir une MTD, alors une autre cohorte de patients sera traitée au même niveau de dose avec l'ajout de céfixime par voie orale. S'il n'y a pas de toxicités limitant la dose dans la cohorte qui reçoit du céfixime, l'escalade de dose se poursuivra comme ci-dessus avec tous les autres patients recevant du céfixime par voie orale.

Des cours supplémentaires

Les patients peuvent recevoir des cours supplémentaires si, de l'avis du médecin traitant, le patient a reçu un certain bénéfice de la chimiothérapie à des intervalles de 21 jours dès que la récupération hématologique de la thérapie s'est produite. De plus, les patients peuvent recevoir une thérapie intrathécale selon les directives du médecin traitant au cours de ces cours ultérieurs. L'escalade intra-patient ne sera pas autorisée.