Irinotecan, vincristine en dexamethason bij kinderen met recidiverende en/of refractaire hematologische maligniteiten

BEHANDELINGSPLAN

Behandeling Dit is een fase I-onderzoek met irinotecan, vincristine en dexamethason, toegediend gedurende een periode van 2 weken. Elke behandelingskuur duurt minimaal 21 dagen vanaf de eerste dag van irinotecan. Cycli kunnen na hematologisch herstel om de 21 dagen worden herhaald als de patiënt naar de mening van de primaire arts enig voordeel heeft gehad van de chemotherapie. Farmacokinetische studies met irinotecan zullen voor elke patiënt worden uitgevoerd tijdens de eerste behandelingskuur. Van 4 tot 18 patiënten zullen worden behandeld om de MTD, de farmacokinetiek van irinotecan en de biologische effecten van deze combinatie van chemotherapeutica te bepalen.

Geneesmiddeldoseringen voor elke kuur Irinotecan, 20 mg/m2/dag IV, dag 1-5, 8-12

**Dexamethason Dag 6-10 Vincristine 1,5 mg/m2/dag IV (max 2 mg), Dag 1, 8 (patiënten < 1 jaar oud of < 10 kg in gewicht: Vincristine 0,05 mg/kg)

CZS chemotherapie

Er wordt voor geen enkele patiënt intrathecale therapie gegeven tijdens de eerste kuur. Drievoudige intrathecale chemotherapie (MHA) wordt gegeven op dag 1 van volgende kuren (als de patiënt hiervoor in aanmerking komt) voor patiënten met NHL of ALL. De voor leeftijd aangepaste doseringen zijn als volgt:

<12 maanden Methotrexaat 6 mg, Hydrocortison 12 mg, Ara-C 18 mg 12 -24 maanden Methotrexaat 8 mg, Hydrocortison 16 mg, Ara-C 24 24-35 maanden Methotrexaat 10 mg, Hydrocortison 20 mg, Ara-C 30 ≥36 maanden Methotrexaat 12 mg, Hydrocortison 24 mg, Ara-C 36

** Dosisescalatie voor dexamethason

De doseringen voor irinotecan en vincristine staan ​​vast. De startdosis voor dexamethason is 10 mg/m2/dag po verdeeld TID gedurende 5 dagen. Dosisescalatie binnen de patiënt is niet toegestaan.

Dosisniveau Dosis (mg/m2/dag) Dosisniveau 1 10 Dosisniveau 2 20 Dosisniveau 3 30 Als de MTD wordt overschreden bij het eerste dosisniveau, wordt het daaropvolgende cohort patiënten behandeld met een dosis van 50% ( 5 mg/m2) lager dan de startdosering.

Escalatie tussen patiënten

Escalaties worden gepland in groepen van drie patiënten, waarbij maximaal drie extra patiënten kunnen worden toegevoegd bij de eerste indicatie van DLT.

Wanneer 3 patiënten die evalueerbaar zijn voor toxiciteit 3 ​​weken therapie op een dosisniveau hebben voltooid zonder bewijs van dosisbeperkende toxiciteit (DLT), kunnen volgende patiënten worden ingeschreven op het volgende dosisniveau.

Als een dosisbeperkende toxiciteit wordt waargenomen bij 1 patiënt uit het initiële cohort van 3 patiënten bij een bepaald dosisniveau, worden maximaal 3 extra patiënten bij dat dosisniveau opgenomen. Als geen van deze extra patiënten een DLT ervaart (1/6 met DLT), wordt het dosisniveau verhoogd.

Op het moment dat een tweede patiënt een DLT heeft op een dosisniveau (≥ 2 van de 2 tot 6 patiënten), is de MTD overschreden en wordt de eerstvolgende lagere dosis beschouwd als de MTD.

Als de MTD wordt overschreden bij het eerste dosisniveau, wordt het daaropvolgende cohort patiënten behandeld met een dosis die 50% (5 mg/m2) lager is dan de startdosis. Als de MTD op dit lagere niveau wordt overschreden, wordt het protocol stopgezet.

Als de MTD niet wordt bereikt, wordt het bestudeerde maximale dosisniveau als de aanbevolen dosis beschouwd.

De uitzondering op de bovenstaande escalatie is dat als de dosisbeperkende toxiciteit diarree is bij beide patiënten die nodig zijn om een ​​MTD te definiëren, een ander cohort patiënten op hetzelfde dosisniveau zal worden behandeld met toevoeging van oraal cefixime. Als er geen dosisbeperkende toxiciteit is in het cohort dat cefixime krijgt, zal de dosisescalatie doorgaan zoals hierboven beschreven, waarbij alle verdere patiënten oraal cefixime krijgen.

Aanvullende cursussen

Patiënten kunnen aanvullende kuren krijgen als de patiënt naar het oordeel van de huisarts enig voordeel heeft gehad van de chemotherapie met tussenpozen van 21 dagen zodra hematologisch herstel van de therapie is opgetreden. Bovendien kunnen patiënten tijdens deze vervolgcursussen intrathecale therapie krijgen zoals voorgeschreven door de primaire arts. Escalatie binnen de patiënt is niet toegestaan.