Irinotekan, vinkristin a dexamethason u dětí s relapsem a/nebo refrakterními hematologickými malignitami

LÉČEBNÝ PLÁN

Léčba Toto je fáze I studie irinotekanu, vinkristinu a dexametazonu podávaných po dobu 2 týdnů. Každý léčebný cyklus bude trvat minimálně 21 dní od prvního dne irinotekanu. Cykly mohou být opakovány po hematologickém zotavení každých 21 dní, pokud podle názoru primárního lékaře pacient získal určitý přínos z chemoterapie. Farmakokinetické studie irinotekanu u každého pacienta budou provedeny s prvním léčebným cyklem. Pro stanovení MTD, farmakokinetiky irinotekanu a biologických účinků této kombinace chemoterapeutických látek bude léčeno 4 až 18 pacientů.

Dávkování léku pro každý cyklus Irinotekan, 20 mg/m2/den IV, 1.–5., 8–12. den

**Dexamethason Dny 6-10 Vinkristin 1,5 mg/m2/den IV (max. 2 mg), Dny 1, 8 (pacienti ve věku < 1 rok nebo s hmotností < 10 kg: Vinkristin 0,05 mg/kg)

Chemoterapie CNS

U žádného pacienta nebude během prvního cyklu podávána intratekální terapie. Trojitá intratekální chemoterapie (MHA) bude podávána v den 1 následujících cyklů (pokud je pacient vhodný) u pacientů s NHL nebo ALL. Dávky upravené podle věku jsou následující:

<12 měsíců Methotrexát 6 mg, Hydrokortison 12 mg, Ara-C 18 mg 12-24 měsíců Methotrexát 8 mg, Hydrokortison 16 mg, Ara-C 24 24-35 měsíců Methotrexát 10 mg, Hydrokortison 20 mg, Ara-C 360 ≥ měsíce Methotrexát 12 mg, Hydrokortison 24 mg, Ara-C 36

**Eskalace dávky dexametazonu

Dávky irinotekanu a vinkristinu jsou pevně dané. Počáteční dávka dexametazonu bude 10 mg/m2/den po rozdělené třikrát třikrát denně po dobu 5 dnů. Eskalace dávky u pacienta nebude povolena.

Úroveň dávky Dávka (mg/m2/den) Dávka Úroveň 1 10 Dávka Úroveň 2 20 Dávka Úroveň 3 30 Pokud je MTD překročena při první úrovni dávky, bude následná kohorta pacientů léčena dávkou, která je 50 % ( 5 mg/m2) nižší než počáteční dávka.

Eskalace mezi pacienty

Eskalace jsou plánovány ve skupinách po třech pacientech, přičemž až tři další pacienti budou přidáni při první indikaci DLT.

Když 3 pacienti, u kterých lze hodnotit toxicitu, dokončili 3 týdny terapie na úrovni dávky bez důkazu toxicity omezující dávku (DLT), další pacienti mohou být zařazeni do další úrovně dávky.

Pokud je pozorována toxicita omezující dávku u 1 pacienta z počáteční kohorty 3 pacientů při dané hladině dávky, budou v této hladině dávky zařazeni až 3 další pacienti. Pokud žádný z těchto dalších pacientů nezaznamená DLT (1/6 s DLT), bude úroveň dávky zvýšena.

V době, kdy má druhý pacient DLT na úrovni dávky (≥ 2 ze 2 až 6 pacientů), byla MTD překročena a další nižší dávka bude považována za MTD.

Pokud je MTD překročena při první hladině dávky, bude následná kohorta pacientů léčena dávkou, která je o 50 % (5 mg/m2) nižší než počáteční dávka. Pokud je MTD překročena na této nižší úrovni, protokol bude zastaven.

Pokud není dosaženo MTD, bude se za doporučenou dávku považovat maximální studovaná dávka.

Výjimkou z výše uvedené eskalace je, pokud je toxicitou limitující dávku průjem u obou pacientů nutný k definování MTD, pak bude další kohorta pacientů léčena na stejné úrovni dávky přidáním perorálního cefiximu. Pokud ve skupině, která dostává cefixim, nejsou žádné toxicity omezující dávku, bude zvyšování dávky pokračovat jako výše u všech dalších pacientů, kteří dostávají perorálně cefixim.

Doplňkové kurzy

Pacienti mohou absolvovat další cykly, pokud podle názoru primárního lékaře pacient získal určitý prospěch z chemoterapie v intervalech 21 dnů, jakmile dojde k hematologickému zotavení z terapie. Kromě toho mohou pacienti během těchto následných cyklů dostávat intratekální terapii podle pokynů primárního lékaře. Eskalace uvnitř pacienta nebude povolena.