Irinotecan, vincristina e desametasone nei bambini con neoplasie ematologiche recidivanti e/o refrattarie

PIANO DI TRATTAMENTO

Trattamento Questa è una sperimentazione di fase I di irinotecan, vincristina e desametasone somministrati per un periodo di 2 settimane. Ogni ciclo di trattamento avrà una durata minima di 21 giorni dal primo giorno di irinotecan. I cicli possono essere ripetuti dopo il recupero ematologico ogni 21 giorni se, a giudizio del medico di base, il paziente ha ricevuto qualche beneficio dalla chemioterapia. Gli studi di farmacocinetica dell'irinotecan per ciascun paziente saranno eseguiti con il primo ciclo di terapia. Verranno trattati da 4 a 18 pazienti per determinare la MTD, la farmacocinetica dell'irinotecan e gli effetti biologici di questa combinazione di agenti chemioterapici.

Dosaggi dei farmaci per ciascun ciclo Irinotecan, 20 mg/m2/die IV, giorni 1-5, 8-12

**Desametasone Giorni 6-10 Vincristina 1,5 mg/m2/giorno IV (max 2 mg), Giorni 1, 8 (pazienti < 1 anno di età o < 10 kg di peso: Vincristina 0,05 mg/kg)

Chemioterapia del SNC

Nessuna terapia intratecale verrà somministrata durante il primo ciclo per nessun paziente. La chemioterapia intratecale tripla (MHA) verrà somministrata il giorno 1 dei cicli successivi (se il paziente è idoneo) per i pazienti con NHL o ALL. I dosaggi adattati all'età sono i seguenti:

<12 mesi Metotrexato 6 mg, Idrocortisone 12 mg, Ara-C 18 mg 12 -24 mesi Metotrexato 8 mg, Idrocortisone 16 mg, Ara-C 24 24-35 mesi Metotrexato 10 mg, Idrocortisone 20 mg, Ara-C 30 ≥36 mesi Metotrexato 12 mg, Idrocortisone 24 mg, Ara-C 36

**Escalation della dose per desametasone

Le dosi per irinotecan e vincristina sono fisse. La dose iniziale per il desametasone sarà di 10 mg/m2/die PO suddivisa TID per 5 giorni. Non sarà consentito l'aumento della dose intra-paziente.

Livello di dose Dose (mg/m2/giorno) Livello di dose 1 10 Livello di dose 2 20 Livello di dose 3 30 Se l'MTD viene superato al primo livello di dose, la successiva coorte di pazienti sarà trattata con una dose pari al 50% ( 5 mg/m2) inferiore alla dose iniziale.

Escalation tra pazienti

Le escalation sono pianificate in gruppi di tre pazienti, con un massimo di tre ulteriori pazienti da aggiungere alla prima indicazione di DLT.

Quando 3 pazienti valutabili per tossicità hanno completato 3 settimane di terapia a un livello di dose senza evidenza di tossicità dose-limitante (DLT), i pazienti successivi possono essere arruolati al livello di dose successivo.

Se si osserva una tossicità dose-limitante in 1 paziente della coorte iniziale di 3 pazienti a un dato livello di dose, verranno inseriti fino a 3 pazienti aggiuntivi a quel livello di dose. Se nessuno di questi ulteriori pazienti presenta una DLT (1/6 con DLT), il livello della dose verrà aumentato.

Nel momento in cui un secondo paziente presenta una DLT a un livello di dose (≥ 2 pazienti su 2-6), la MTD è stata superata e la successiva dose più bassa sarà considerata la MTD.

Se la MTD viene superata al primo livello di dose, la successiva coorte di pazienti sarà trattata con una dose inferiore del 50% (5 mg/m2) rispetto alla dose iniziale. Se l'MTD viene superato a questo livello inferiore, il protocollo verrà interrotto.

Se l'MTD non viene raggiunto, il livello di dose massimo studiato sarà considerato la dose raccomandata.

L'eccezione all'escalation di cui sopra è se la tossicità dose-limitante è la diarrea in entrambi i pazienti necessari per definire un MTD, quindi un'altra coorte di pazienti sarà trattata allo stesso livello di dose con l'aggiunta di cefixima orale. Se non ci sono tossicità dose-limitanti nella coorte che riceve cefixima, l'aumento della dose continuerà come sopra con tutti gli altri pazienti che ricevono cefixima orale.

Corsi aggiuntivi

I pazienti possono ricevere cicli aggiuntivi se, secondo l'opinione del medico di base, il paziente ha ricevuto qualche beneficio dalla chemioterapia a intervalli di 21 giorni non appena si è verificato il recupero ematologico dalla terapia. Inoltre, i pazienti possono ricevere la terapia intratecale come indicato dal medico di base durante questi cicli successivi. L'escalation intra-paziente non sarà consentita.