Untersuchung eines Inhibitors der fokalen Adhäsionskinase bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Es liegt eine schriftliche Einverständniserklärung vor.
• 18 Jahre oder älter.
• Bestätigte Diagnose eines soliden bösartigen Tumors, der auf anerkannte Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine Standard- oder Heiltherapie gibt. Personen mit bösartigen Erkrankungen im Zusammenhang mit einer HIV-Infektion oder Organtransplantation sind ausgeschlossen.
• Leistungsstatuswert von 0 oder 1 gemäß der Skala der Eastern Cooperative Oncology Group
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Ein Mann ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn er:
• stimmt zu, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Geschlechtsverkehr zu verzichten, oder
• stimmt zu, ab der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments ein Kondom und eine Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen zu verwenden,
• oder chirurgisch steril ist. HINWEIS: Männliche Probanden müssen Verhütungsmittel anwenden, um eine Schwangerschaft bei einer Partnerin zu verhindern und zu verhindern, dass der Partner auf irgendeine Weise dem Sperma ausgesetzt wird (siehe Abschnitt 8.1).
• Eine Frau ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn sie:
• Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch nicht in der Lage, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die durch mindestens eines der folgenden Merkmale gekennzeichnet sind:

o Hatte eine Hysterektomie. o Hatte eine bilaterale Oophorektomie (Ovarektomie).

• Sie sind im gebärfähigen Alter, haben beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und stimmen mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments einer der folgenden Bedingungen zu:
• Verwenden Sie ein Intrauterinpessar (IUP) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
• Haben Sie Geschlechtsverkehr nur mit einem Partner, der einer Vasektomie unterzogen wurde, der unfruchtbar ist und der einzige Sexualpartner dieser Frau ist.
• Vollständiger Verzicht auf Geschlechtsverkehr.
• Verwenden Sie ab der ersten Dosis des Studienmedikaments und bis 21 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Doppelbarriere-Verhütungsmittel, definiert als Kondom mit Verschlusskappe (Zwerchfell oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappe) mit Spermizidschaum/-gel/-film/-creme/-zäpfchen.

HINWEIS: Orale Kontrazeptiva sind aufgrund der Möglichkeit von Arzneimittelwechselwirkungen nicht zuverlässig.

• Angemessene Funktion des Organsystems
• In Paraffin eingebettetes, archiviertes Tumorgewebe steht zum Testen zur Verfügung. Wenn Archivgewebe verfügbar ist, es jedoch nicht möglich ist, es innerhalb des Screening-Zeitraums zu erhalten, können sich Probanden anmelden und an der Studie teilnehmen, bevor diese Proben zur Analyse eingehen. In Situationen, in denen keine archivierten Tumorproben verfügbar sind (z. B. Wenn nicht genügend archivierte Tumorproben vorhanden sind oder ein örtliches Krankenhaus sich weigert, einen Gewebeblock oder eine Probe für die Zwecke der Studie freizugeben), wären unter solchen Umständen nur Probanden für Teil 1 teilnahmeberechtigt, wenn eine Dokumentation vorliegt, die erklärt, warum dieses Gewebe nicht verfügbar ist

Einschlusskriterien Teil 2 und Teil 3

• Bestätigte Krebsarten der Brust, der Speiseröhre, der Eierstöcke, des Kopfes und des Halses, des Dickdarms, des Rektums, des Magens, der Leber, des Endometriums, des Gebärmutterhalses, des Mundepithels, der Schilddrüse, der Lunge, der Prostata, des Sarkoms und anderer Tumoren, von denen in der medizinischen Fachliteratur berichtet wird, dass sie FAK überexprimieren und nicht reagieren auf anerkannte Standardtherapien zurückgreifen oder für die es keine Standard- oder Heiltherapie gibt.
• Probanden, die in Teil 3 eingeschrieben sind, müssen solide Tumoren haben, die für eine Biopsie geeignet sind.

Einschlusskriterien Teil 4

• Patienten mit Glioblastoma multiforme beim ersten oder zweiten Rezidiv, definiert als ein oder zwei Progressionen als Astrozytentumor 4. Grades seit der ursprünglichen Diagnose eines Glioms jeglichen Grades.
• Probanden mit vorheriger Behandlung mit Bevacizumab (ca. 10 auswertbare Probanden) und Probanden ohne vorherige Behandlung mit antiangiogener Therapie (einschließlich Bevacizumab und VEGFR-Inhibitoren) dürfen sich einschreiben (ca. 10 auswertbare Probanden). Bei Patienten mit vorheriger Bevacizumab-Behandlung sollten während der Behandlung mit Bevacizumab gemäß den RANO-Kriterien Fortschritte erzielt worden sein. [WEN PY, 2010]
• Wiederkehrende oder refraktäre Erkrankungen müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:
• Hatte zuvor eine Radiochemotherapie mit Temozolomid erhalten
• Bestätigte echte Krankheitsprogression (statt Pseudoprogression) gemäß den vorgeschlagenen RANO-Kriterien [Wen PY, 2010]
• Eine fortschreitende Erkrankung, die innerhalb der ersten 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie auftritt, muss radiologisch dokumentiert werden (d. h. ein neuer Bereich mit Verstärkung) und eindeutig außerhalb des Strahlenfelds liegen oder pathologisch bestätigt werden
• Eine fortschreitende Erkrankung, die ≥ 12 Wochen nach Abschluss der Radiochemotherapie auftritt, sollte mindestens eines der folgenden Symptome umfassen: -Neue kontrastverstärkende Läsion bei sinkenden, stabilen oder steigenden Dosen von Kortikosteroiden (neue kontrastverstärkende, nicht messbare Erkrankung ist zulässig) ODER
• Anstieg der Summe der Produkte der senkrechten Durchmesser der kontrastverstärkenden Läsionen um 25 % im Vergleich zum Ausgangswert (z. B. erster Scan nach der Strahlentherapie) oder bestes Ansprechen nach Therapiebeginn bei stabiler oder steigender Kortikosteroiddosis ODER
• Signifikanter Anstieg der nicht verstärkenden T2/FLAIR-Läsion (bei Patienten, die eine antiangiogene Therapie erhalten) im Vergleich zum Ausgangswert (z. B. erster Scan nach der Strahlentherapie) oder bestes Ansprechen nach Beginn der Therapie mit stabilen oder steigenden Dosen von Kortikosteroiden ODER
• Deutliche radiologische Progression nicht messbarer Läsionen. HINWEIS: Eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis oder eine klinische Verschlechterung, die nicht allein auf die gleichzeitige Einnahme von Medikamenten oder komorbiden Erkrankungen zurückzuführen ist, reicht nicht aus, um auf eine fortschreitende Erkrankung zum Zweck der Aufnahme in die Studie hinzuweisen.
• Dokumentiertes radiologisches Vorhandensein von mindestens einer messbaren oder nicht messbaren Läsion gemäß den RANO-Kriterien [Wen PY, 2010]
• Wenn kürzlich eine Resektion oder Biopsie des Tumors stattgefunden hat, müssen alle folgenden Punkte zutreffen:
• Die geplante erste Dosis von GSK2256098 muss > 28 Tage nach der Operation (oder > 7 Tage nach der Stanzbiopsie) erfolgen.
• Das Subjekt hat sich von den Auswirkungen der Operation erholt
• Das Subjekt hat nach der Operation mindestens eine nicht messbare Restläsion gemäß den RANO-Kriterien [WEN PY, 2010]

Ausschlusskriterien:

• Verwendung eines Prüfpräparats gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten mit einer Mindestdauer von 10 Tagen ab der vorherigen Therapie vor der ersten Dosis von GSK2256098 ODER Chemotherapie innerhalb der letzten 3 Wochen (6 Wochen für vorheriges Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C) ODER jede größere Operation, Strahlentherapie oder Immuntherapie innerhalb der letzten 4 Wochen.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit dem Studienmedikament verwandt sind. (Bisher sind keine zugelassenen Arzneimittel bekannt, die chemisch mit GSK2256098 verwandt sind.)
• Derzeitige Einnahme eines verbotenen Medikaments oder die Notwendigkeit eines dieser Medikamente während der Behandlung mit GSK2256098 (Abschnitt 9.2).
• Derzeitiger Einsatz von Warfarin zur therapeutischen Antikoagulation. HINWEIS: Heparin mit niedrigem Molekulargewicht ist zulässig. PT/PTT muss die Einschlusskriterien erfüllen. .
• Vorliegen einer aktiven Magen-Darm-Erkrankung oder einer anderen Erkrankung, von der bekannt ist, dass sie die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln erheblich beeinträchtigt ODER vorherige Resektion des Dünndarms.
• Ungelöste Toxizität größer als Grad 1 aufgrund einer früheren Krebstherapie, außer Alopezie.
• QTc-Intervall > 450 ms bei Männern, 470 ms bei Frauen oder angeborenes langes QT-Syndrom. Die QTc-Berechnung erfolgt nach der Fridericia-Formel. (Abschnitt 7.2.3)
• Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich instabiler Angina pectoris und Myokardinfarkt), Vorhofflimmern, Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb der letzten 24 Wochen.
• Herzinsuffizienz der Klassen II, III oder IV gemäß der Definition des funktionellen Klassifizierungssystems der New York Heart Association (NYHA).
• Symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale oder Hirnmetastasen. Zugelassen sind Personen, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden, asymptomatisch sind und seit mindestens 2 Monaten kein Kortikosteroid und kein P450-induzierendes Antiepileptikum erhalten haben.
• Primäre bösartige Erkrankung des Zentralnervensystems.
• Psychische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die eine Einhaltung des Protokolls nicht zulassen.
• Gleichzeitige Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
• Stillende Frau.
• Konsum von Rotwein, Sevilla-Orangen, Grapefruit oder Grapefruitsaft oder Kumquats, Pummelos, exotischen Zitrusfrüchten (z. B. Sternfrucht, Bittermelone), Grapefruithybriden oder Fruchtsäften ab 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikation.
• Alle schwerwiegenden und/oder instabilen medizinischen, psychiatrischen oder sonstigen Vorerkrankungen (einschließlich Laboranomalien), die die Sicherheit des Probanden oder die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung beeinträchtigen könnten.

Zusätzliche Ausschlusskriterien – nur Teil 4:

- Probanden mit einer intrakraniellen Blutung >/=Grad 1