Studio di un inibitore della chinasi di adesione focale in soggetti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto fornito.
• 18 anni o più.
• Diagnosi confermata di un tumore maligno solido che non risponde alle terapie standard accettate o per il quale non esiste una terapia standard o curativa. Sono esclusi i soggetti con tumori maligni correlati all'infezione da HIV o al trapianto di organi.
• Punteggio del Performance Status di 0 o 1 secondo la scala dell'Eastern Cooperative Oncology Group
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Un maschio è idoneo a entrare e partecipare allo studio se:
• accetta di astenersi dal rapporto sessuale dalla prima dose del farmaco in studio e fino a 21 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o
• accetta di utilizzare un preservativo e un cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida dalla prima dose del farmaco in studio e fino a 21 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio,
• o è chirurgicamente sterile. NOTA: i soggetti di sesso maschile devono usare la contraccezione per prevenire la gravidanza in una partner femminile e prevenire l'esposizione di qualsiasi partner allo sperma con qualsiasi mezzo (fare riferimento alla Sezione 8.1).
• Una donna può iscriversi allo studio se è di:
• Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta) inclusa qualsiasi donna caratterizzata da almeno uno dei seguenti:

oHa subito un'isterectomia oHa subito una ovariectomia bilaterale (ovariectomia) oHa avuto una legatura delle tube bilaterale oÈ in post-menopausa (interruzione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno)

• Potenziale fertile, ha un test di gravidanza su siero negativo allo screening e accetta uno dei seguenti da almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio e fino a 21 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio:
• Utilizzare un dispositivo intrauterino (IUD) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno.
• Avere rapporti solo con un partner vasectomizzato che è sterile ed è l'unico partner sessuale per quella donna.
• Completa astinenza dai rapporti sessuali.
• Utilizzare un contraccettivo a doppia barriera definito come preservativo con cappuccio occlusivo (diaframma o cappuccio cervicale/della volta) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida dalla prima dose del farmaco in studio e fino a 21 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

NOTA: i contraccettivi orali non sono affidabili a causa della potenziale interazione farmacologica.

• Adeguata funzione del sistema degli organi
• Tessuto tumorale d'archivio incluso in paraffina disponibile per il test. Se il tessuto di archivio è disponibile ma non è possibile ottenerlo entro il periodo di screening, i soggetti possono iscriversi ed entrare nello studio prima che questi campioni vengano ricevuti per le analisi. In situazioni in cui non sono disponibili campioni di tumore archiviati (ad es. campioni tumorali archiviati insufficienti o un ospedale locale si rifiuta di rilasciare un blocco di tessuto o un campione ai fini dello studio), solo i soggetti per la Parte 1 sarebbero ammissibili in tali circostanze se esiste la documentazione per spiegare perché questo tessuto non è disponibile

Criteri di inclusione Parte 2 e Parte 3

• Tumori confermati di mammella, esofago, ovaio, testa e collo, colon, retto, stomaco, fegato, endometrio, cervice, epitelio orale, tiroide, polmone, prostata, sarcoma e altri tumori segnalati nella letteratura medica per sovraesprimere FAK che non rispondono alle terapie standard accettate o per le quali non esiste una terapia standard o curativa.
• I soggetti arruolati nella Parte 3 devono avere tumori solidi suscettibili di biopsia.

Criteri di inclusione Parte 4

• Soggetti con glioblastoma multiforme alla prima o seconda recidiva definita come una o due progressioni come tumore astrocitario di grado 4 dalla diagnosi originale di glioma di qualsiasi grado.
• I soggetti con precedente trattamento con bevacizumab (circa 10 soggetti valutabili) e i soggetti senza precedente trattamento con terapia anti-angiogenica (include bevacizumab e inibitori VEGFR) potranno iscriversi (circa 10 soggetti valutabili). Per i soggetti con precedente trattamento con bevacizumab, avrebbero dovuto progredire durante il trattamento con bevacizumab come definito dai criteri RANO. [WEN PY, 2010]
• La malattia ricorrente o refrattaria deve soddisfare tutti i seguenti criteri:
• Ricevuto precedente chemioradioterapia che incorporava temozolomide
• Vera malattia progressiva confermata (piuttosto che pseudoprogressione) secondo i criteri RANO proposti [Wen PY, 2010]
• La malattia progressiva che si verifica entro le prime 12 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia deve essere documentata radiograficamente (cioè nuova area di enhancement) come chiaramente al di fuori del campo di radiazioni o deve essere confermata patologicamente
• La progressione della malattia che si verifica a ≥ 12 settimane dopo il completamento della chemioradioterapia deve includere almeno uno dei seguenti: -Nuova lesione con aumento del contrasto alla diminuzione, stabilità o aumento delle dosi di corticosteroidi (è consentita una nuova malattia non misurabile con aumento del contrasto) OPPURE
• Aumento del 25% nella somma dei prodotti dei diametri perpendicolari delle lesioni che aumentano il contrasto rispetto al basale (ad es., 1a scansione post-radioterapia) o alla migliore risposta dopo l'inizio della terapia durante l'assunzione di dosi stabili o crescenti di corticosteroidi OPPURE
• Aumento significativo della lesione non captante T2/FLAIR (per i soggetti sottoposti a terapia antiangiogenica) rispetto al basale (ad esempio, 1a scansione post-radioterapia) o migliore risposta dopo l'inizio della terapia con dosi stabili o crescenti di corticosteroidi OPPURE
• Chiara progressione radiografica delle lesioni non misurabili NOTA: un aumento della dose di corticosteroidi o un deterioramento clinico non attribuibile a farmaci concomitanti o condizioni di comorbidità da soli non è sufficiente per indicare la progressione della malattia ai fini dell'ingresso nello studio.
• Presenza radiografica documentata di almeno una lesione misurabile o non misurabile come definito dai criteri RANO [Wen PY, 2010]
• Se è stata eseguita una recente resezione o biopsia del tumore, devono essere applicate tutte le seguenti condizioni:
• La prima dose pianificata di GSK2256098 deve essere > 28 giorni dopo l'intervento chirurgico (o > 7 giorni dopo l'agobiopsia del nucleo)
• Il soggetto si è ripreso dagli effetti dell'intervento chirurgico
• Il soggetto ha almeno una lesione residua non misurabile dopo l'intervento chirurgico come definito dai criteri RANO [WEN PY, 2010]

Criteri di esclusione:

• Uso di un farmaco antitumorale sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite con una durata minima di 10 giorni dalla precedente terapia precedente la prima dose di GSK2256098 OPPURE Chemioterapia nelle ultime 3 settimane (6 settimane per precedente nitrosourea o mitomicina C) OPPURE qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia o immunoterapia nelle ultime 4 settimane.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati al farmaco in studio. (Ad oggi non sono noti farmaci approvati chimicamente correlati a GSK2256098.)
• Uso corrente di un farmaco proibito o richiede uno qualsiasi di questi farmaci durante il trattamento con GSK2256098 (Sezione 9.2).
• Uso attuale del warfarin per l'anticoagulazione terapeutica. NOTA: è consentita l'eparina a basso peso molecolare. PT/PTT devono soddisfare i criteri di inclusione. .
• Presenza di una malattia gastrointestinale attiva o altra condizione nota per interferire in modo significativo con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci O precedente resezione dell'intestino tenue.
• Tossicità irrisolta superiore al grado 1 da precedente terapia antitumorale eccetto alopecia.
• Intervallo QTc > 450 msec nei maschi, 470 msec nelle donne o sindrome congenita del QT lungo. Calcolo del QTc da calcolare con la formula di Fridericia. (Sezione 7.2.3)
• Storia di sindromi coronariche acute (inclusi angina instabile e infarto miocardico), fibrillazione atriale, angioplastica coronarica o impianto di stent nelle ultime 24 settimane.
• Insufficienza cardiaca di classe II, III o IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).
• Metastasi leptomeningee o cerebrali sintomatiche o non trattate. Sono ammessi soggetti precedentemente trattati per queste condizioni che sono asintomatici e non hanno ricevuto corticosteroidi e farmaci antiepilettici induttori di P450 per almeno 2 mesi.
• Malignità primitiva del sistema nervoso centrale.
• Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo.
• Condizione concomitante che a giudizio dello Sperimentatore pregiudicherebbe il rispetto del protocollo.
• Femmina che allatta.
• Consumo di vino rosso, arance di Siviglia, pompelmo o succo di pompelmo o kumquat, pummelos, agrumi esotici (es. carambola, melone amaro), ibridi di pompelmo o succhi di frutta da 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile (incluse anomalie di laboratorio) che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto o l'ottenimento del consenso informato.

Ulteriori criteri di esclusione - solo parte 4:

- Soggetti con >/= Grado 1 emorragia intracranica