„WB-DCE-MRI“ beim Multiplen Myelom als unabhängiger Prognosefaktor für krankheitsfreies Überleben (EVALICEMM)

Einleitung Die Knochenmarksangiogenese ist beim multiplen Myelom (MM) erhöht und ist ein wichtiger prognostischer Faktor für das Überleben. Neu diagnostizierte MM-Patienten haben eine höhere Mikrogefäßdichte (MVD) als Kontrollen bei Knochenmarkbiopsien. Darüber hinaus haben Patienten mit höherer MVD, die eine konventionelle Chemotherapie oder eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten, ein kürzeres medianes Gesamtüberleben als Patienten mit niedrigerer MVD, wenn die mediane MVD als Cutoff verwendet wird. In einer Studie mit 81 Patienten mit MM, die mit Thalidomid mit oder ohne Dexamethason behandelt wurden, nahm die MVD bei den Respondern signifikant ab, während bei denjenigen, die auf Thalidomid nicht ansprachen, keine signifikante Veränderung der MVD festgestellt wurde.

Aus der dynamischen kontrastverstärkten Magnetresonanz (DCE-MR)-Bildgebung abgeleitete Mikrozirkulationsvariablen, d. h. maximale Verstärkung und die Austauschratenkonstante, korrelieren gut mit dem histologischen Infiltrationsgrad, MVD und Serummarkern der Krankheitsaktivität. Kürzlich wurde die maximale Amplitude der lumbalen Knochenmarksanreicherung bei der DCE-MR-Untersuchung als prognostische Variable für das ereignisfreie Überleben (EFS) bei progressivem MM identifiziert. Diese Parameter können als nicht-invasive Ersatz-Biomarker zur Bestimmung der Prognose und zur Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung bei Myelompatienten dienen. Diese Studien verwendeten jedoch Techniken, die auf ein Sichtfeld von maximal 400 mm beschränkt waren, wohingegen das Myelom das Knochenmark fokal, diffus im ganzen Körper oder sogar außerhalb des Markraums betreffen kann. Mit der Weiterentwicklung der MR-Technologien hat sich die unverstärkte Ganzkörper-MRT-Bildgebung als zuverlässiger erwiesen als die radiologische Skelettuntersuchung und die Ganzkörper-Multidetektor-Computertomographie bei Patienten mit MM.

Kürzlich wurde eine Ganzkörper-Einzelphasen-Kontrast-verstärkte Sequenz in Kombination mit unverstärkten Sequenzen zum Nachweis von Myelomläsionen angewendet. Einphasen-Post-Kontrast-MR-Untersuchungen liefern jedoch keine detaillierten Enhancement-Kurven, und diese Einschränkung behindert möglicherweise die Beurteilung der Krankheitsaktivität. Andererseits ermöglichen segmentale dynamische MR-Untersuchungen keine Beurteilung des dynamischen Enhancements von fokalen Läsionen in verschiedenen Knochenmarkssegmenten. Das war der Grund, der uns dazu veranlasste, ein Protokoll für die dynamische kontrastverstärkte Ganzkörper-Magnetresonanztomographie (DCE-WB-MRT) zu entwickeln, das bei MM nie erforscht wurde.

Die Behandlung von Patienten mit MM war weitgehend palliativ, bis mit dem Aufkommen von hochdosiertem Melphalan hohe Raten des vollständigen Ansprechens (CR) erzielt werden konnten. Bei zuvor unbehandelten Patienten im Alter von 70 Jahren (Änderung Nr. 5) oder jünger hat sich eine Hochdosistherapie (HDT) gefolgt von einer Behandlung (Änderung Nr. 3) mit Wachstumsfaktor-mobilisierten peripheren Blutstammzellen (PBSCs) als überlegen erwiesen gegenüber einer konventionellen Chemotherapie nicht nur mit höheren CR-Raten, sondern auch mit einer signifikant verlängerten EFS und Gesamtüberlebenszeit. Kürzlich schlug die International Myeloma Working Group neue einheitliche Ansprechkriterien vor, um präzise Vergleiche zwischen sich neu entwickelnden Behandlungsstrategien zu erleichtern. Als funktionelle Bildgebung, die Parameter im Zusammenhang mit Angiogenese und Krankheitsaktivität bei MM liefert, könnte DCE-WB-MRT zusätzliche Informationen über prognostisch wichtige Mikrozirkulationsvariablen auf Ganzkörperebene liefern. Es könnte sich auch als hilfreich bei der Beurteilung des Ansprechens auf die Behandlung und der weiteren Entscheidung über die Behandlungsstrategie für Patienten mit oligo- oder nicht-sekretorischen Erkrankungen erweisen.

Studienbeschreibung:

Behandlungsschema: HDT gefolgt von ASCT mit PBSCs wird verabreicht. Die ASCT wird mit hochdosiertem Melphalan (HDMel) 200 mg/m2 mit oder ohne Bortezomib gemäß den aktuellen Richtlinien konditioniert.

Beurteilung des Ansprechens: Das klinische Ansprechen wird am selben Tag jeder MRT-Untersuchung nach der Behandlung beurteilt und gemäß den einheitlichen Ansprechkriterien aufgezeichnet. Nach Abschluss der HDT gefolgt von ASCT werden die Patienten in den ersten zwei Jahren alle 4 Monate und danach alle 6 Monate für insgesamt mindestens 5 Jahre nachbeobachtet. Ein Ereignis ist definiert als Krankheitsprogression, Rückfall von klinischer CR/VGPR oder Tod jeglicher Ursache.

DCE-WB-MRT-Plan: Es werden drei MR-Untersuchungen durchgeführt, die erste bei Diagnose und vor Beginn der Chemotherapie, die zweite nach der Induktionschemotherapie und vor der ASCT und die dritte Untersuchung drei Monate nach der ASCT. Die Ergebnisse jeder DCE-WB-MRT haben keinen Einfluss auf die weitere Behandlungsstrategie.

MR-Kriterien der Responder:

Ein zufriedenstellendes Ansprechen auf DCE-WB-MRT wird durch das Vorhandensein eines maximalen Prozentsatzes der Knochenmarksanreicherung unter 100 % definiert. Alle fokalen Läsionen, falls vorhanden, dürfen kein frühes Enhancement aufweisen, sondern ein progressives, verzögertes maximales Enhancement.