Eine Phase-I-Studie zu IMC-A12 in Kombination mit Temsirolimus bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren

Hintergrund

• IMC-A12 ist ein vollständig rekombinanter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen den insulinähnlichen Wachstumsfaktorrezeptor (IGFR). Es wirkt als Antagonist der IGF-1- und IGF-2-Ligandenbindung und blockiert die Ligandenbindung an IGF-1R und hemmt die nachgeschaltete Signalübertragung der beiden wichtigsten insulinähnlichen Wachstumsfaktorwege: MAPK und PI3K/AKT.
• Temsirolimus ist ein niedermolekularer Inhibitor von mTOR, der wie Rapamycin und Everolimus einen Komplex mit dem FK506-bindenden Protein (FKBP)12 und mTOR bildet, mTOR hemmt und zu antiproliferativen Wirkungen führt, einschließlich Arrest des Zellzyklus in der G1-Phase und Apoptose.
• Die Hemmung der mTOR-Signalgebung führt zu einer Hochregulierung der IGF-1R-Signalgebung, was zur Aktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs führt. Pädiatrische präklinische Modelle haben synergistische Antitumorwirkungen durch die Kombination von IGF-1R-Antikörpern und mTOR-Inhibitoren gezeigt.

Ziele

• Bestimmung der maximal tolerierten Dosis (MTD) und der empfohlenen Phase-II-Dosis von IMC-A12 (monoklonaler Anti-Insulin-Wachstumsfaktor-1-Rezeptor-Antikörper), einmal wöchentlich als intravenöse Infusion in Kombination mit einmal wöchentlich intravenös verabreichtem Temsirolimus bei Kindern mit refraktärem Feststoff Tumore.
• Um die Toxizitäten des Kombinationsschemas zu definieren und die Pharmakokinetik von IMC-A12 in Kombination mit Temsirolimus in dieser Patientenpopulation zu charakterisieren.
• Zu den sekundären Zielen gehören die vorläufige Definition der Antitumoraktivität, die Bewertung der biologischen Aktivität von IMC-A12 und Temsirolimus und die Bewertung der Inzidenz der IGFR-Expression und der Aktivierung des mTOR-Signalwegs bei rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren im Kindesalter.

Berechtigung

• Patienten > 12 Monate und unter oder gleich 21 Jahren mit einer Diagnose und histologischen Überprüfung (außer Patienten mit intrinsischen Hirnstammtumoren, Gliomen der Sehbahn oder Zirbeldrüsentumoren und Erhöhungen von Alpha-Fetoprotein oder Beta-HCG im Serum oder Liquor) von messbare oder auswertbare rezidivierte oder refraktäre solide Tumoren. Der aktuelle Krankheitszustand muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben verlängert.
• Muss sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Therapien erholt haben, die innerhalb des angegebenen vorherigen Zeitrahmens abgeschlossen wurden.
• Eine angemessene Organfunktion haben, wie durch Laborbewertung bestimmt, einschließlich normaler zufälliger oder nüchterner Blutzuckerwerte innerhalb der oberen normalen Grenzen für Alter und Grad < 2 Serumcholesterin- und Triglyceridspiegel.
• Patienten mit unkontrollierter Infektion, bekanntem Typ-I- oder Typ-II-Diabetes mellitus, bekannter Beteiligung des Knochenmarks oder Patienten, die zuvor eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern gegen IGF-1R oder Temsirolimus erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

Design

• Dies ist eine Phase-I-Studie mit IMC-A12, das alle 7 Tage als 1-stündige intravenöse Infusion mit einer Anfangsdosis von 6 mg/kg verabreicht wird. Temsirolimus wird einmal wöchentlich intravenös über 30 Minuten unmittelbar nach IMC-A12 mit einer Anfangsdosis von 15 mg/m2 verabreicht.
• Ein Therapiezyklus wird als 28 Tage angesehen. Die Therapie kann bis zu 2 Jahre fortgesetzt werden, wenn keine fortschreitende Erkrankung oder inakzeptable Toxizität vorliegt.
• Bei allen Patienten werden Blutproben für die pharmakokinetische Analyse von IMC-A12 und Temsirolimus sowie für Immunogenitätsstudien benötigt, die gleichzeitig mit ausgewählten routinemäßigen Sicherheitslabors entnommen wurden. Optional wird die Teilnahme an zusätzlichen pharmakokinetischen Studien und korrelativen Biologiestudien angeboten.