Een fase I-studie van IMC-A12 in combinatie met temsirolimus bij pediatrische patiënten met recidiverende of refractaire solide tumoren

Achtergrond

• IMC-A12 is een volledig recombinant IgG1-monoklonaal antilichaam tegen de insulineachtige groeifactorreceptor (IGFR). Het werkt als een antagonist van IGF-1- en IGF-2-ligandbinding en blokkeert ligandbinding aan IGF-1R en remt stroomafwaartse signalering van de twee belangrijkste insulineachtige groeifactorroutes: MAPK en PI3K/AKT.
• Temsirolimus is een kleine molecuul-remmer van mTOR, die net als rapamycine en everolimus een complex vormt met FK506-bindend eiwit (FKBP)12 en mTOR, mTOR remt en leidt tot antiproliferatieve effecten, waaronder arrestatie van de celcyclus in de G1-fase en apoptose.
• Remming van mTOR-signalering leidt tot opregulering van IGF-1R-signalering, wat leidt tot activering van de PI3K/AKT/mTOR-route. Pediatrische preklinische modellen hebben synergetische antitumoreffecten aangetoond die IGF-1R-antilichamen en mTOR-remmers combineren.

Doelstellingen

• Voor het bepalen van de maximaal getolereerde dosis (MTD) en de aanbevolen fase II-dosis van IMC-A12 (anti-insulinegroeifactor-1-receptor monoklonaal antilichaam), eenmaal per week toegediend als een intraveneus infuus in combinatie met temsirolimus, eenmaal per week intraveneus toegediend aan kinderen met refractaire vaste stof tumoren.
• Om de toxiciteit van het combinatieregime te definiëren en de farmacokinetiek van IMC-A12 in combinatie met temsirolimus in deze patiëntenpopulatie te karakteriseren.
• Secundaire doelstellingen omvatten het op voorlopige wijze definiëren van antitumoractiviteit, het beoordelen van de biologische activiteit van IMC-A12 en tesirolimus en het beoordelen van de incidentie van IGFR-expressie en activering van de mTOR-route bij recidiverende of refractaire solide tumoren in de kindertijd.

geschiktheid

• Patiënten > 12 maanden en jonger dan of gelijk aan 21 jaar met een diagnose en histologische verificatie (behalve patiënten met intrinsieke hersenstamtumoren, oogzenuwgliomen of pijnappelkliertumoren en verhogingen van serum of CSF alfa-foetoproteïne of bèta-HCG) van meetbare of evalueerbare recidiverende of refractaire solide tumoren. De huidige ziektetoestand moet er een zijn waarvoor geen curatieve therapie bekend is, of een therapie waarvan bewezen is dat deze de overleving verlengt.
• Moet volledig hersteld zijn van acute toxische effecten van alle eerdere therapieën, die binnen het gespecificeerde eerdere tijdsbestek zijn voltooid.
• Voldoende orgaanfunctie hebben, zoals bepaald door laboratoriumevaluatie, inclusief normale willekeurige of nuchtere bloedglucose binnen de bovenste normale limieten voor leeftijd en graad < 2 serumcholesterol- en triglyceridenspiegels.
• Proefpersonen met een ongecontroleerde infectie, bekende diabetes mellitus type I of type II, bekende betrokkenheid van het beenmerg of die eerder monoklonale antilichaamtherapie tegen IGF-1R of tesirolimus hebben gekregen, komen niet in aanmerking.

Ontwerp

• Dit is een fase I-onderzoek van IMC-A12 dat elke 7 dagen wordt toegediend als een intraveneus infuus van 1 uur met een startdosis van 6 mg/kg. Temsirolimus zal gedurende 30 minuten onmiddellijk na IMC-A12 intraveneus worden toegediend volgens een schema van eenmaal per week, met een startdosis van 15 mg/m2.
• Een cyclus van therapie wordt beschouwd als 28 dagen. De therapie kan tot 2 jaar worden voortgezet bij afwezigheid van progressieve ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
• Alle patiënten hebben bloedmonsters nodig voor farmacokinetische analyse van IMC-A12 en temsirolimus en immunogeniciteitsonderzoeken die op hetzelfde moment zijn verzameld als geselecteerde routineveiligheidslaboratoria. Optionele deelname aan aanvullende farmacokinetische studies en correlatieve biologische studies zal worden aangeboden.