Phenylbutyrat-Therapie für die Ahornsirupkrankheit (MSUD)
Eine doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Crossover-Studie mit Phenylbutyrat bei der Behandlung der Ahornsirupkrankheit
Die Forscher haben in früheren Untersuchungen gelernt, dass das Medikament Phenylbutyrat die Menge an verzweigtkettigen Aminosäuren und deren Nebenprodukten im Blut gesunder freiwilliger Patienten und auch von Patienten mit bestimmten Störungen des Proteinabbaus, einschließlich der Ahornsirup-Urinkrankheit, verringern kann. Durch diese Studie werden die Forscher versuchen herauszufinden, wie gut Phenylbutyrat (NaPBA), auch unter dem Markennamen „Buphenyl-TM“ bekannt, BCAA und verzweigtkettige Ketokettensäuren im Blut von Patienten mit MSUD verringert. Die Forscher hoffen, dass die Forscher durch diese Forschung besser in der Lage sein werden, diese Patienten zu behandeln.
Patienten mit MSUD nehmen Phenylbutyrat (NaPBA) in Pulverform für einen zweiwöchigen Behandlungszeitraum und Pulver-Placebo, eine Substanz ohne Wirkung auf den Körper, für einen zweiwöchigen Behandlungszeitraum ein. Sie erhalten während der beiden zweiwöchigen Behandlungszeiträume dieselbe Menge Pulver und werden denselben Labortests unterzogen. Nach Abschluss der Studie werden die Ergebnisse verglichen.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Ahornsirup-Krankheit ist eine schwere angeborene Störung des Aminosäurestoffwechsels, die durch einen Mangel des mitochondrialen verzweigtkettigen Alpha-Ketosäure-Dehydrogenase-Komplexes (BCKDC) verursacht wird, was zur Akkumulation von verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) (Isoleucin, Leucin und Valin) führt ) und ihre entsprechenden verzweigtkettigen Alpha-Ketosäuren (BCKA) [Alpha-Keto-Beta-Methylvalerat (KMV), Alpha-Ketoisocaproat (KIC) und Alpha-Ketoisovalerat (KIV)] in Geweben und Plasma. Die Störung manifestiert sich typischerweise mit potenziell tödlichen Vergiftungsepisoden, die sich mit akuter neurologischer Verschlechterung, Ernährungsproblemen, Gewichtsverlust und einem Ahornsirupgeruch im Urin zeigen. Die derzeitige Behandlung basiert auf diätetischen Manipulationen mit Proteinrestriktion und einer synthetischen Formel mit reduziertem BCAA-Gehalt. Bei der Mehrzahl dieser Patienten sind jedoch trotz diätetischer Maßnahmen immer noch geistige und soziale Beeinträchtigungen vorhanden.
Unsere Studie zielt darauf ab, die potenzielle kleinmolekulare Hemmung der Kinase zu untersuchen, die BCKDC reguliert, indem eine neuartige Aktivität von Natriumphenylbutyrat (NaPBA) bei MSUD angewendet wird. Natriumphenylbutyrat wurde zur Behandlung von Patienten mit Harnstoffzyklusstörungen (UCDs) verwendet. In unseren umfangreichen Studien mit UCDs stellten wir fest, dass Patienten unter Therapie mit NaPBA verringerte BCAA-Plasmaspiegel aufwiesen. Dies führte uns zu der Hypothese, dass NaPBA Auswirkungen auf den BCAA-Stoffwechsel hat.
Dies wird eine randomisierte, aktiv kontrollierte, doppelblinde Cross-Over-Studie an einem Standort sein, die für die Aufnahme von Patienten mit MSUD konzipiert ist. Die Probanden werden nach dem Zufallsprinzip 2 Wochen lang entweder Natriumphenylbutyrat (PB) oder Placebo erhalten und dann für 2 Wochen auf die andere Behandlung umgestellt.
Wenn die Studienergebnisse zeigen, dass Natriumphenylbutyrat die BCAA- und BCKA-Spiegel bei diesen Patienten senkt, kann es sich als wirksame Zusatzbehandlung für diese Patienten erweisen. Eine Behandlungsoption, die die Akkumulation von BCAA und BCKA während Katabolismuszuständen, die durch Fasten oder interkurrente Erkrankungen verursacht werden, verhindern oder verringern könnte und dadurch die daraus resultierenden neurologischen Folgen und den Verlust des menschlichen Potenzials minimieren oder verhindern könnte, würde der Gesellschaft großen Nutzen bringen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
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Texas
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Houston, Texas, Vereinigte Staaten, 77030
- Baylor College Of Medicine
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-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Muss bei der Einschreibung 3 Jahre oder älter sein.
- Muss eine Diagnose der Ahornsirup-Urin-Krankheit (MSUD) haben, die durch das Vorhandensein von Plasma-Alloisoleucin (> 5 Mikromol / l) und / oder Gentests bestätigt wird, die Mutationen in beiden Allelen einer beliebigen Untereinheit von BCKDHA (Gen der E1alpha-Untereinheit, MSUD Typ 1A) zeigen B. BCKDHB (Gen der E1beta-Untereinheit, MSUD Typ 1B) oder DBT (Gen der E2-Untereinheit, MSUD Typ 2).
- Die Teilnehmer müssen eine Geschichte der Einhaltung von Diät und Behandlung haben.
- Unterschriebene Einverständniserklärung des Probanden und/oder des gesetzlich zulässigen Vertreters des Probanden.
- Muss in der Lage sein, Studienverfahren abzuschließen, einschließlich der Einnahme von oralen oder G-Tube-Medikamenten.
- Negativer Schwangerschaftstest für alle Frauen im gebärfähigen Alter.
- Alle Frauen im gebärfähigen Alter und alle sexuell aktiven Männer müssen zustimmen, während der gesamten Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden. Geeignete Verhütungsmethoden umfassen hormonelle Kontrazeptiva (oral, injiziert, implantiert oder transdermal), Tubenligatur, Intrauterinpessar, Hysterektomie, Vasektomie oder Doppelbarrierenmethoden. Abstinenz ist eine akzeptable Form der Empfängnisverhütung, obwohl eine geeignete Verhütungsmethode angewendet werden muss, wenn das Subjekt sexuell aktiv wird.
Ausschlusskriterien:
- Möglicherweise kein Natriumphenylbutyrat innerhalb von 30 Tagen nach Besuch 1 verwendet.
- Darf keine aktive Infektion (viral oder bakteriell) oder irgendeinen Zustand haben, der ihren MSUD verschlimmern und eine metabolische Dekompensation verursachen könnte.
- Darf keine klinischen oder Laboranomalien von Grad 3 oder höher gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) aufweisen (oder für Erkrankungen, die nicht von CTCAE abgedeckt sind, eine schwere oder lebensbedrohliche Toxizität).
- Darf innerhalb der 24 Stunden vor Besuch 1 keine Medikamente eingenommen haben, von denen bekannt ist, dass sie die renale Clearance signifikant beeinflussen oder den Proteinkatabolismus erhöhen.
- Darf nicht teilnehmen, wenn sie eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Phenylacetat oder Phenylbutyrat oder einen Kreatininspiegel haben, der das 1,5-fache oder mehr der ULN beträgt.
- Da an den Tagen 14 und 15 beider Behandlungsperioden insgesamt 53 ml entnommen werden, können nur Probanden mit einem Gewicht von mehr als 30 Pfund aufgenommen werden.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
- Maskierung: Verdreifachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: Phenylbutyrat
Medikament studieren
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Die Dosierung von Phenylbutyrat-Pulver beträgt 500 mg/kg/Tag bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 20 kg und 10 g/m2/Tag bei größeren Patienten in vier aufgeteilten Dosen pro Tag, der in unseren Vorstudien untersuchten Standard-UCD-Dosis für 14 Tage.
Andere Namen:
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Placebo-Komparator: Inaktives Pulver
Placebo-Pulver
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Die Dosierung von inaktivem Placebo-Pulver beträgt 500 mg/kg/Tag bei Patienten mit einem Gewicht von weniger als 20 kg und 10 g/m2/Tag bei größeren Patienten in vier aufgeteilten Dosen pro Tag für 14 Tage.
Die Probanden erhalten für jeden Arm der Studie die gleiche Menge Pulver.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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0-24 Stunden AUC Leucin (Proben entnommen nach 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden)
Zeitfenster: 24 Stunden
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Die Gesamtleucin-Exposition über 24 Stunden wurde durch serielle Blutabnahmen zu den Zeiten 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 und 24 Stunden berechnet
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24 Stunden
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Leucin CMax 0-24 Stunden
Zeitfenster: 24 Stunden
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Maximale Leucinkonzentration in 0-24 Stunden
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24 Stunden
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Hauptermittler: Brendan Lee, M.D., Ph.D., Baylor College Of Medicine
Publikationen und hilfreiche Links
Nützliche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
- Aminosäurestoffwechsel, angeborene Fehler
- Ahornsirupkrankheit
- Antineoplastische Mittel
- 4-Phenylbuttersäure
Andere Studien-ID-Nummern
- H-28463
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