Tratamiento con fenilbutirato para la enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD)
Un ensayo cruzado, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de fenilbutirato en el tratamiento de la enfermedad de la orina con jarabe de arce
Los investigadores han aprendido en investigaciones anteriores que el fármaco fenilbutirato puede disminuir las cantidades de aminoácidos de cadena ramificada y sus subproductos en el torrente sanguíneo de pacientes voluntarios sanos y también de pacientes con ciertos trastornos de la degradación de proteínas, incluida la enfermedad de la orina con jarabe de arce. A través de este estudio, los investigadores tratarán de averiguar qué tan bien el fenilbutirato (NaPBA), también conocido por el nombre de marca "Buphenyl-TM", reduce los BCAA y los ácidos de cadena ceto de cadena ramificada en la sangre de pacientes con MSUD. Los investigadores esperan que a través de esta investigación los investigadores puedan tratar mejor a estos pacientes.
Los sujetos con MSUD tomarán fenilbutirato (NaPBA) en forma de polvo durante un período de tratamiento de dos semanas y un placebo en polvo, una sustancia sin efecto en el cuerpo, durante un período de tratamiento de dos semanas. Se les dará la misma cantidad de polvo y se someterán a las mismas pruebas de laboratorio durante los dos períodos de tratamiento de dos semanas. Los resultados se compararán una vez finalizado el estudio.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La enfermedad de la orina con jarabe de arce es un error congénito grave del metabolismo de los aminoácidos causado por la deficiencia del complejo alfa-cetoácido deshidrogenasa de cadena ramificada mitocondrial (BCKDC) que da como resultado la acumulación de aminoácidos de cadena ramificada (BCAA) (isoleucina, leucina y valina). ) y sus correspondientes alfa-cetoácidos de cadena ramificada (BCKA) [alfa-ceto-beta-metilvalerato (KMV), alfa-cetoisocaproato (KIC) y alfa-cetoisovalerato (KIV)] en tejidos y plasma. El trastorno se manifiesta típicamente con episodios potencialmente letales de intoxicación que se presentan con deterioro neurológico agudo, problemas de alimentación, pérdida de peso y olor a jarabe de arce en la orina. El tratamiento actual se basa en manipulaciones dietéticas con restricción de proteínas y una fórmula sintética con contenido reducido de BCAA. Sin embargo, el deterioro mental y social todavía está presente en la mayoría de estos pacientes a pesar del tratamiento dietético.
Nuestro estudio busca investigar la posible inhibición de moléculas pequeñas de la quinasa que regula BCKDC mediante la aplicación de una nueva actividad de fenilbutirato de sodio (NaPBA), en MSUD. El fenilbutirato de sodio se ha utilizado para tratar a pacientes con trastornos del ciclo de la urea (UCD). En nuestros extensos estudios con UCD, notamos que los pacientes en terapia con NaPBA tenían niveles plasmáticos reducidos de BCAA. Esto nos llevó a plantear la hipótesis de que el NaPBA tiene efectos sobre el metabolismo de los BCAA.
Este será un estudio cruzado, aleatorizado, con control activo, doble ciego, de un solo sitio, diseñado para inscribir sujetos con MSUD. Los sujetos se asignarán al azar para recibir fenilbutirato de sodio (PB) o placebo durante 2 semanas y luego se cruzarán para recibir el otro tratamiento durante 2 semanas.
Si los hallazgos del estudio muestran que el fenilbutirato de sodio reduce los niveles de BCAA y BCKA en estos pacientes, puede resultar un tratamiento complementario eficaz para estos pacientes. Una opción de tratamiento que pudiera prevenir o disminuir la acumulación de BCAA y BCKA durante los estados de catabolismo inducidos por el ayuno o enfermedades intercurrentes y, por lo tanto, minimizar o prevenir las secuelas neurológicas y la pérdida de potencial humano resultante, beneficiaría enormemente a la sociedad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Debe tener 3 años o más al momento de la inscripción.
- Debe tener un diagnóstico de enfermedad de la orina con jarabe de arce (MSUD) confirmado por la presencia de aloisoleucina en plasma (>5 micromol/L) y/o pruebas genéticas que muestren mutaciones en ambos alelos de cualquier subunidad de BCKDHA (gen de la subunidad E1alfa, MSUD tipo 1A) , BCKDHB (gen de la subunidad E1beta, MSUD tipo 1B), o DBT (gen de la subunidad E2, MSUD tipo 2).
- Los participantes deben tener un historial de cumplimiento de la dieta y el tratamiento.
- Consentimiento informado firmado por el sujeto y/o el representante legalmente aceptable del sujeto.
- Debe ser capaz de completar los procedimientos del estudio, incluida la toma de medicamentos orales o de sonda gástrica.
- Prueba de embarazo negativa para todas las mujeres en edad fértil.
- Todas las mujeres en edad fértil y todos los hombres sexualmente activos deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable durante todo el estudio. Los métodos anticonceptivos apropiados incluyen anticonceptivos hormonales (orales, inyectados, implantados o transdérmicos), ligadura de trompas, dispositivo intrauterino, histerectomía, vasectomía o métodos de doble barrera. La abstinencia es una forma aceptable de control de la natalidad, aunque se debe usar un método anticonceptivo apropiado si el sujeto se vuelve sexualmente activo.
Criterio de exclusión:
- No puede haber usado fenilbutirato de sodio dentro de los 30 días de la visita 1.
- No puede tener una infección activa (viral o bacteriana) o cualquier condición que pueda exacerbar su MSUD causando una descompensación metabólica.
- No puede tener ninguna anormalidad clínica o de laboratorio de Grado 3 o mayor de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos v3.0 (CTCAE) (o para condiciones no cubiertas por los CTCAE, una toxicidad grave o potencialmente mortal).
- Es posible que no haya tomado ningún medicamento que se sepa que afecta significativamente la eliminación renal o que aumenta el catabolismo de proteínas dentro de las 24 horas anteriores a la Visita 1.
- No pueden participar si tienen una hipersensibilidad conocida al fenilacetato o fenilbutirato o niveles de creatinina 1,5 veces o más LSN.
- Dado que se extraerá un total de 53 ml durante los días 14 y 15 de ambos períodos de tratamiento, solo se pueden inscribir sujetos que pesen más de 30 libras.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Fenilbutirato
Medicamento de estudio
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La dosis de polvo de fenilbutirato será de 500 mg/kg/día en pacientes que pesan menos de 20 kg y de 10 g/m2/día en pacientes más grandes en cuatro dosis divididas por día, la dosis estándar de UCD estudiada en nuestros estudios preliminares, durante 14 días.
Otros nombres:
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Comparador de placebos: Polvo inactivo
Polvo de placebo
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La dosis de polvo de placebo inactivo será de 500 mg/kg/día en pacientes que pesan menos de 20 kg y de 10 g/m2/día en pacientes más grandes en cuatro dosis divididas por día durante 14 días.
Los sujetos recibirán la misma cantidad de polvo para cada brazo del estudio.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Leucina AUC 0-24 horas (muestras recolectadas a las 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 horas)
Periodo de tiempo: 24 horas
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La exposición total a la leucina durante 24 horas se calculó mediante extracciones de sangre en serie en los tiempos 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 y 24 horas
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24 horas
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Leucina CMax 0-24 Horas
Periodo de tiempo: 24 horas
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Concentración máxima de leucina en 0-24 horas
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24 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Brendan Lee, M.D., Ph.D., Baylor College of Medicine
Publicaciones y enlaces útiles
Enlaces Útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
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Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades Cerebrales
- Enfermedades del Sistema Nervioso Central
- Enfermedades del Sistema Nervioso
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Metabolismo, errores congénitos
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas
- Enfermedades Cerebrales Metabólicas Congénitas
- Metabolismo de aminoácidos, errores congénitos
- Enfermedad de la orina con jarabe de arce
- Agentes antineoplásicos
- Ácido 4-fenilbutírico
Otros números de identificación del estudio
- H-28463
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