Thérapie au phénylbutyrate pour la maladie urinaire du sirop d'érable (MSUD)
Un essai croisé à double insu, randomisé, contrôlé par placebo sur le phénylbutyrate dans le traitement de la maladie urinaire du sirop d'érable
Les enquêteurs ont appris dans des recherches antérieures que le médicament phénylbutyrate peut diminuer les quantités d'acides aminés à chaîne ramifiée et de leurs sous-produits dans le sang de patients volontaires en bonne santé ainsi que de patients souffrant de certains troubles de la dégradation des protéines, notamment la maladie urinaire du sirop d'érable. Grâce à cette étude, les chercheurs tenteront de déterminer dans quelle mesure le phénylbutyrate (NaPBA), également connu sous le nom de marque "Buphenyl-TM", diminue les BCAA et les acides à chaîne céto à chaîne ramifiée dans le sang des patients atteints de MSUD. Les enquêteurs espèrent que grâce à cette recherche, les enquêteurs seront mieux en mesure de traiter ces patients.
Les sujets atteints de MSUD prendront du phénylbutyrate (NaPBA) sous forme de poudre pendant une période de traitement de deux semaines et un placebo en poudre, une substance sans effet sur le corps, pendant une période de traitement de deux semaines. Ils recevront la même quantité de poudre et subiront les mêmes tests de laboratoire pendant les deux périodes de traitement de deux semaines. Les résultats seront comparés une fois l'étude terminée.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La maladie urinaire du sirop d'érable est une grave erreur innée du métabolisme des acides aminés causée par une déficience du complexe mitochondrial alpha-cétoacide déshydrogénase à chaîne ramifiée (BCKDC) entraînant l'accumulation d'acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) (isoleucine, leucine et valine). ) et leurs alpha-cétoacides à chaîne ramifiée correspondants (BCKA) [alpha-céto-bêta-méthylvalérate (KMV), alpha-cétoisocaproate (KIC) et alpha-cétoisovalérate (KIV)] dans les tissus et le plasma. Le trouble se manifeste généralement par des épisodes d'intoxication potentiellement mortels présentant une détérioration neurologique aiguë, des problèmes d'alimentation, une perte de poids et une odeur de sirop d'érable dans l'urine. Le traitement actuel repose sur des manipulations alimentaires avec restriction protéique et une formule synthétique à teneur réduite en BCAA. Cependant, des troubles mentaux et sociaux sont toujours présents chez la majorité de ces patients malgré la prise en charge diététique.
Notre étude vise à étudier l'inhibition potentielle d'une petite molécule de la kinase qui régule le BCKDC en appliquant une nouvelle activité du phénylbutyrate de sodium (NaPBA) dans la MSUD. Le phénylbutyrate de sodium est utilisé pour traiter les patients atteints de troubles du cycle de l'urée (UCD). Dans nos études approfondies sur les UCD, nous avons noté que les patients sous traitement par NaPBA présentaient une diminution des taux plasmatiques de BCAA. Cela nous a conduit à émettre l'hypothèse que le NaPBA a des effets sur le métabolisme des BCAA.
Il s'agira d'une étude croisée à site unique, randomisée, à contrôle actif, en double aveugle, conçue pour recruter des sujets atteints de MSUD. Les sujets seront répartis au hasard pour recevoir soit du phénylbutyrate de sodium (PB) soit un placebo pendant 2 semaines, puis seront croisés pour recevoir l'autre traitement pendant 2 semaines.
Si les résultats de l'étude montrent que le phénylbutyrate de sodium abaisse les niveaux de BCAA et de BCKA chez ces patients, il pourrait s'avérer être un traitement d'appoint efficace pour ces patients. Une option de traitement qui pourrait prévenir ou diminuer l'accumulation de BCAA et de BCKA lors d'états de catabolisme induits par le jeûne ou des maladies intercurrentes, et ainsi minimiser ou prévenir les séquelles neurologiques et la perte de potentiel humain qui en résultent, bénéficierait grandement à la société.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Texas
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Houston, Texas, États-Unis, 77030
- Baylor College of Medicine
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Doit être âgé de 3 ans ou plus au moment de l'inscription.
- Doit avoir un diagnostic de maladie urinaire du sirop d'érable (MSUD) confirmé par la présence d'alloisoleucine plasmatique (> 5 micromol / L) et / ou des tests génétiques montrant des mutations dans les deux allèles de toute sous-unité de BCKDHA (gène de la sous-unité E1alpha, MSUD type 1A) , BCKDHB (gène de la sous-unité E1beta, MSUD de type 1B) ou DBT (gène de la sous-unité E2, MSUD de type 2).
- Les participants doivent avoir des antécédents de conformité au régime et au traitement.
- Consentement éclairé signé par le sujet et/ou son représentant légalement acceptable.
- Doit être capable de terminer les procédures d'étude, y compris la prise de médicaments par voie orale ou par tube G.
- Test de grossesse négatif pour toutes les femmes en âge de procréer.
- Toutes les femmes en âge de procréer et tous les hommes sexuellement actifs doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception acceptable tout au long de l'étude. Les méthodes contraceptives appropriées comprennent les contraceptifs hormonaux (oraux, injectés, implantés ou transdermiques), la ligature des trompes, le dispositif intra-utérin, l'hystérectomie, la vasectomie ou les méthodes à double barrière. L'abstinence est une forme acceptable de contraception, bien qu'une contraception appropriée doive être utilisée si le sujet devient sexuellement actif.
Critère d'exclusion:
- Peut ne pas avoir utilisé de phénylbutyrate de sodium dans les 30 jours suivant la visite 1.
- Ne pas avoir d'infection active (virale ou bactérienne) ou de toute condition susceptible d'exacerber leur MSUD provoquant une décompensation métabolique.
- Ne doit présenter aucune anomalie clinique ou de laboratoire de grade 3 ou plus selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables v3.0 (CTCAE) (ou pour les affections non couvertes par le CTCAE, une toxicité grave ou potentiellement mortelle).
- Peut ne pas avoir pris de médicaments connus pour affecter de manière significative la clairance rénale ou pour augmenter le catabolisme des protéines dans les 24 heures précédant la visite 1.
- Ne peuvent pas participer s'ils ont une hypersensibilité connue au phénylacétate ou au phénylbutyrate ou à des niveaux de créatinine 1,5 fois ou plus LSN.
- Étant donné qu'un total de 53 ml sera prélevé au cours des jours 14 et 15 des deux périodes de traitement, seuls les sujets pesant plus de 30 livres peuvent être inscrits.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: Phénylbutyrate
Médicament à l'étude
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La posologie de la poudre de phénylbutyrate sera de 500 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 20 kg et de 10 g/m2/jour chez les patients plus gros en quatre doses fractionnées par jour, la dose standard d'UCD étudiée dans nos études préliminaires, pendant 14 jours.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Poudre inactive
Poudre placebo
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La posologie de la poudre placebo inactive sera de 500 mg/kg/jour chez les patients pesant moins de 20 kg et de 10 g/m2/jour chez les patients de plus grande taille, en quatre doses fractionnées par jour pendant 14 jours.
Les sujets recevront la même quantité de poudre pour chaque bras de l'étude.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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0-24 heures AUC Leucine (échantillons prélevés à 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 heures)
Délai: 24 heures
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L'exposition totale à la leucine sur 24 heures a été calculée par des prises de sang en série aux temps 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 et 24 heures
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24 heures
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Leucine CMax 0-24 heures
Délai: 24 heures
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Concentration maximale de leucine en 0-24 heures
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24 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Brendan Lee, M.D., Ph.D., Baylor College of Medicine
Publications et liens utiles
Liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies métaboliques
- Maladies du cerveau
- Maladies du système nerveux central
- Maladies du système nerveux
- Maladies génétiques, innées
- Métabolisme, erreurs innées
- Maladies cérébrales métaboliques
- Maladies cérébrales, métaboliques, innées
- Métabolisme des acides aminés, erreurs innées
- Maladie urinaire du sirop d'érable
- Agents antinéoplasiques
- Acide 4-phénylbutyrique
Autres numéros d'identification d'étude
- H-28463
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