Terapia con fenilbutirrato per la malattia delle urine da sciroppo d'acero (MSUD)
Uno studio incrociato in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo sul fenilbutirrato nel trattamento della malattia delle urine da sciroppo d'acero
I ricercatori hanno appreso in precedenti ricerche che il farmaco fenilbutirrato può ridurre la quantità di aminoacidi a catena ramificata e dei loro sottoprodotti nel flusso sanguigno di pazienti volontari sani e anche di pazienti con alcuni disturbi della disgregazione proteica, inclusa la malattia delle urine a sciroppo d'acero. Attraverso questo studio, i ricercatori cercheranno di scoprire in che modo il fenilbutirrato (NaPBA), noto anche con il marchio "Buphenyl-TM", riduce i BCAA e gli acidi a catena cheto a catena ramificata nel sangue dei pazienti con MSUD. La speranza degli investigatori è che attraverso questa ricerca gli investigatori saranno in grado di trattare meglio questi pazienti.
I soggetti con MSUD assumeranno fenilbutirrato (NaPBA) in polvere per un periodo di trattamento di due settimane e placebo in polvere, una sostanza senza effetti sul corpo, per un periodo di trattamento di due settimane. Riceveranno la stessa quantità di polvere e saranno sottoposti agli stessi test di laboratorio durante entrambi i periodi di trattamento di due settimane. I risultati saranno confrontati al termine dello studio.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La malattia delle urine a sciroppo d'acero è un grave errore congenito del metabolismo degli aminoacidi causato dalla deficienza del complesso mitocondriale alfa-chetoacido deidrogenasi a catena ramificata (BCKDC) con conseguente accumulo di aminoacidi a catena ramificata (BCAA) (isoleucina, leucina e valina ) e i corrispondenti alfa-chetoacidi a catena ramificata (BCKA) [alfa-cheto-beta-metilvalerato (KMV), alfa-chetoisocaproato (KIC) e alfa-chetoisovalerato (KIV)] nei tessuti e nel plasma. Il disturbo si manifesta tipicamente con episodi potenzialmente letali di intossicazione che si presentano con deterioramento neurologico acuto, problemi di alimentazione, perdita di peso e odore di sciroppo d'acero nelle urine. Il trattamento attuale si basa su manipolazioni dietetiche con restrizione proteica e una formula sintetica con ridotto contenuto di BCAA. Tuttavia, la compromissione mentale e sociale è ancora presente nella maggior parte di questi pazienti nonostante la gestione dietetica.
Il nostro studio cerca di indagare la potenziale inibizione di piccole molecole della chinasi che regola BCKDC applicando una nuova attività di fenilbutirrato di sodio (NaPBA), in MSUD. Il fenilbutirrato di sodio è stato utilizzato per il trattamento di pazienti con disturbi del ciclo dell'urea (UCD). Nei nostri ampi studi con UCD, abbiamo notato che i pazienti in terapia con NaPBA avevano livelli plasmatici ridotti di BCAA. Questo ci ha portato a ipotizzare che il NaPBA abbia effetti sul metabolismo dei BCAA.
Questo sarà uno studio cross-over in un unico centro, randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco progettato per arruolare soggetti con MSUD. I soggetti verranno assegnati in modo casuale a ricevere fenilbutirrato di sodio (PB) o placebo per 2 settimane, quindi passeranno per ricevere l'altro trattamento per 2 settimane.
Se i risultati dello studio mostrano che il fenilbutirrato di sodio abbassa i livelli di BCAA e BCKA in questi pazienti, potrebbe rivelarsi un trattamento aggiuntivo efficace per questi pazienti. Un'opzione terapeutica che potrebbe prevenire o diminuire l'accumulo di BCAA e BCKA durante gli stati di catabolismo indotti dal digiuno o da malattie intercorrenti, e quindi minimizzare o prevenire le sequele neurologiche e la perdita di potenziale umano che ne derivano, sarebbe di grande beneficio per la società.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Texas
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Houston, Texas, Stati Uniti, 77030
- Baylor College of Medicine
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Deve avere almeno 3 anni al momento dell'iscrizione.
- Deve avere una diagnosi di malattia delle urine a sciroppo d'acero (MSUD) confermata dalla presenza di alloisoleucina plasmatica (>5 micromol/L) e/o test genetici che mostrano mutazioni in entrambi gli alleli di qualsiasi subunità di BCKDHA (gene della subunità E1alpha, MSUD tipo 1A) , BCKDHB (gene della subunità E1beta, MSUD tipo 1B) o DBT (gene della subunità E2, MSUD tipo 2).
- I partecipanti devono avere una storia di conformità alla dieta e al trattamento.
- Consenso informato firmato dal soggetto e/o dal suo rappresentante legalmente riconosciuto.
- Deve essere in grado di completare le procedure dello studio, inclusa l'assunzione di farmaci per via orale o G-tube.
- Test di gravidanza negativo per tutte le donne in età fertile.
- Tutte le donne in età fertile e tutti i maschi sessualmente attivi devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile durante lo studio. Metodi contraccettivi appropriati includono contraccettivi ormonali (orali, iniettati, impiantati o transdermici), legatura delle tube, dispositivo intrauterino, isterectomia, vasectomia o metodi a doppia barriera. L'astinenza è una forma accettabile di controllo delle nascite, anche se deve essere usata una contraccezione appropriata se il soggetto diventa sessualmente attivo.
Criteri di esclusione:
- Potrebbe non aver utilizzato il fenilbutirrato di sodio entro 30 giorni dalla visita 1.
- Potrebbe non avere un'infezione attiva (virale o batterica) o qualsiasi condizione che possa esacerbare il loro MSUD causando scompenso metabolico.
- Non può presentare alcuna anomalia clinica o di laboratorio di Grado 3 o superiore secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE) (o per condizioni non coperte dal CTCAE, una tossicità grave o pericolosa per la vita).
- Potrebbe non aver assunto alcun farmaco noto per influenzare in modo significativo la clearance renale o per aumentare il catabolismo proteico nelle 24 ore precedenti la Visita 1.
- Non possono partecipare se hanno una nota ipersensibilità al fenilacetato o fenilbutirrato o livelli di creatinina 1,5 volte o più ULN.
- Poiché verrà prelevato un totale di 53 ml nei giorni 14 e 15 di entrambi i periodi di trattamento, possono essere arruolati solo soggetti di peso superiore a 30 libbre.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Triplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Fenilbutirrato
Studio droga
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Il dosaggio della polvere di fenilbutirrato sarà di 500 mg/kg/giorno nei pazienti di peso inferiore a 20 kg e 10 g/m2/giorno nei pazienti più grandi in quattro dosi divise al giorno, la dose standard di UCD studiata nei nostri studi preliminari, per 14 giorni.
Altri nomi:
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Comparatore placebo: Polvere inattiva
Polvere placebo
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Il dosaggio della polvere placebo inattiva sarà di 500 mg/kg/giorno nei pazienti di peso inferiore a 20 kg e 10 g/m2/giorno nei pazienti più grandi in quattro dosi suddivise al giorno per 14 giorni.
I soggetti riceveranno la stessa quantità di polvere per ogni braccio dello studio.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Leucina AUC 0-24 ore (campioni raccolti alle ore 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 e 24)
Lasso di tempo: 24 ore
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L'esposizione totale alla leucina nelle 24 ore è stata calcolata mediante prelievi di sangue seriali ai tempi 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 e 24 ore
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24 ore
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Leucina CMax 0-24 ore
Lasso di tempo: 24 ore
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Massima concentrazione di leucina in 0-24 ore
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24 ore
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Brendan Lee, M.D., Ph.D., Baylor College of Medicine
Pubblicazioni e link utili
Collegamenti utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie metaboliche
- Malattie del cervello
- Malattie del sistema nervoso centrale
- Malattie del sistema nervoso
- Malattie genetiche, congenite
- Metabolismo, errori congeniti
- Malattie cerebrali, metaboliche
- Malattie cerebrali, metaboliche, congenite
- Metabolismo degli aminoacidi, errori congeniti
- Malattia dell'urina dello sciroppo d'acero
- Agenti antineoplastici
- Acido 4-fenilbutirrico
Altri numeri di identificazione dello studio
- H-28463
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