Terapia com fenilbutirato para doença de urina de xarope de bordo (MSUD)
Um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, controlado por placebo de fenilbutirato no tratamento da doença urinária do xarope de bordo
Os investigadores aprenderam em pesquisas anteriores que a droga fenilbutirato pode diminuir as quantidades de aminoácidos de cadeia ramificada e seus subprodutos na corrente sanguínea de pacientes voluntários saudáveis e também pacientes com certos distúrbios de quebra de proteínas, incluindo a doença da urina do xarope de bordo. Através deste estudo, os investigadores tentarão descobrir como o fenilbutirato (NaPBA), também conhecido pela marca "Bufenil-TM", diminui os BCAA e os ácidos da cadeia ceto ramificada no sangue de pacientes com MSUD. A esperança dos investigadores é que, por meio desta pesquisa, eles sejam mais capazes de tratar esses pacientes.
Indivíduos com MSUD tomarão fenilbutirato (NaPBA) em pó por um período de tratamento de duas semanas e placebo em pó, uma substância sem efeito no corpo, por um período de tratamento de duas semanas. Eles receberão a mesma quantidade de pó e serão submetidos aos mesmos testes de laboratório durante os dois períodos de tratamento de duas semanas. Os resultados serão comparados assim que o estudo terminar.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A doença da urina do xarope de bordo é um grave erro inato do metabolismo de aminoácidos causado pela deficiência do complexo alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada mitocondrial (BCKDC), resultando no acúmulo de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) (isoleucina, leucina e valina ) e seus correspondentes alfa-cetoácidos de cadeia ramificada (BCKA) [alfa-ceto-beta-metilvalerato (KMV), alfa-cetoisocaproato (KIC) e alfa-cetoisovalerato (KIV)] em tecidos e plasma. O distúrbio geralmente se manifesta com episódios potencialmente letais de intoxicação, apresentando deterioração neurológica aguda, problemas de alimentação, perda de peso e odor de xarope de bordo na urina. O tratamento atual é baseado em manipulações dietéticas com restrição de proteína e uma fórmula sintética com teor reduzido de BCAA. No entanto, o comprometimento mental e social ainda está presente na maioria desses pacientes, apesar do manejo dietético.
Nosso estudo busca investigar o potencial de inibição de pequenas moléculas da quinase que regula BCKDC pela aplicação de uma nova atividade de fenilbutirato de sódio (NaPBA), em MSUD. O fenilbutirato de sódio tem sido usado para tratar pacientes com distúrbios do ciclo da ureia (UCDs). Em nossos extensos estudos com UCDs, observamos que os pacientes em terapia com NaPBA apresentaram diminuição dos níveis plasmáticos de BCAA. Isso nos levou a supor que o NaPBA tem efeitos no metabolismo dos BCAAs.
Este será um estudo cruzado, randomizado, controlado por ativo, duplo-cego, de um único local, projetado para inscrever indivíduos com MSUD. Os indivíduos serão designados aleatoriamente para receber fenilbutirato de sódio (PB) ou placebo por 2 semanas e, em seguida, cruzados para receber o outro tratamento por 2 semanas.
Se os resultados do estudo mostrarem que o fenilbutirato de sódio reduz os níveis de BCAA e BCKA nesses pacientes, pode ser um tratamento adjuvante eficaz para esses pacientes. Uma opção de tratamento que pudesse prevenir ou diminuir o acúmulo de BCAA e BCKA durante estados de catabolismo induzidos por jejum ou doenças intercorrentes e, assim, minimizar ou prevenir as sequelas neurológicas e a perda de potencial humano resultante, beneficiaria muito a sociedade.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Texas
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030
- Baylor College of Medicine
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Deve ter 3 anos ou mais no momento da inscrição.
- Deve ter um diagnóstico de doença da urina do xarope de bordo (MSUD) confirmado pela presença de aloisoleucina plasmática (>5 micromoles/L) e/ou teste genético mostrando mutações em ambos os alelos de qualquer subunidade de BCKDHA (gene da subunidade E1alfa, MSUD tipo 1A) , BCKDHB (gene da subunidade E1beta, MSUD tipo 1B) ou DBT (gene da subunidade E2, MSUD tipo 2).
- Os participantes devem ter um histórico de adesão à dieta e ao tratamento.
- Consentimento informado assinado pelo sujeito e/ou representante legalmente aceitável do sujeito.
- Deve ser capaz de concluir os procedimentos do estudo, incluindo tomar medicação oral ou tubo-G.
- Teste de gravidez negativo para todas as mulheres com potencial para engravidar.
- Todas as mulheres com potencial para engravidar e todos os homens sexualmente ativos devem concordar em usar um método anticoncepcional aceitável durante o estudo. Métodos contraceptivos apropriados incluem contraceptivos hormonais (orais, injetáveis, implantados ou transdérmicos), laqueadura tubária, dispositivo intrauterino, histerectomia, vasectomia ou métodos de barreira dupla. A abstinência é uma forma aceitável de controle de natalidade, embora a contracepção apropriada deva ser usada se o sujeito se tornar sexualmente ativo.
Critério de exclusão:
- Pode não ter usado fenilbutirato de sódio dentro de 30 dias da Visita 1.
- Não pode ter uma infecção ativa (viral ou bacteriana) ou qualquer condição que possa exacerbar seu MSUD causando descompensação metabólica.
- Não pode ter qualquer anormalidade clínica ou laboratorial de Grau 3 ou superior de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos v3.0 (CTCAE) (ou para condições não cobertas pelo CTCAE, uma toxicidade grave ou com risco de vida).
- Pode não ter tomado nenhum medicamento conhecido por afetar significativamente a depuração renal ou aumentar o catabolismo de proteínas nas 24 horas anteriores à Visita 1.
- Não podem participar se tiverem hipersensibilidade conhecida ao fenilacetato ou fenilbutirato ou níveis de creatinina 1,5 vezes ou mais LSN.
- Uma vez que um total de 53 mL será coletado nos dias 14 e 15 de ambos os períodos de tratamento, apenas indivíduos com peso superior a 30 libras podem ser inscritos.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição cruzada
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Fenilbutirato
Droga em estudo
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A dosagem de fenilbutirato em pó será de 500 mg/kg/dia em pacientes com peso inferior a 20 kg e 10 g/m2/dia em pacientes maiores em quatro doses divididas por dia, a dose padrão de UCD estudada em nossos estudos preliminares, por 14 dias.
Outros nomes:
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Comparador de Placebo: Pó Inativo
Placebo em pó
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A dosagem de placebo em pó inativo será de 500 mg/kg/dia em pacientes com peso inferior a 20 kg e 10 g/m2/dia em pacientes maiores em quatro doses divididas por dia durante 14 dias.
Os indivíduos receberão a mesma quantidade de pó para cada braço do estudo.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Leucina AUC 0-24 horas (amostras coletadas em 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 e 24 horas)
Prazo: 24 horas
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A exposição total à leucina durante 24 horas foi calculada por coletas de sangue em série nos tempos 0, 2, 4, 8, 12, 16, 20 e 24 horas
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24 horas
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Leucina CMax 0-24 horas
Prazo: 24 horas
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Concentração máxima de leucina em 0-24 horas
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24 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Brendan Lee, M.D., Ph.D., Baylor College of Medicine
Publicações e links úteis
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Doenças Cerebrais
- Doenças do Sistema Nervoso Central
- Doenças do Sistema Nervoso
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Metabolismo, Erros Inatos
- Doenças Cerebrais Metabólicas
- Doenças Cerebrais Metabólicas Inatas
- Metabolismo de Aminoácidos, Erros Inatos
- Doença da Urina do Xarope de Bordo
- Agentes Antineoplásicos
- Ácido 4-fenilbutírico
Outros números de identificação do estudo
- H-28463
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