Studie för att bedöma säkerheten och PK för kombinationen av GSK573719 och GSK573719/GW642444(VI) hos friska försökspersoner och patienter med gravt nedsatt njurfunktion

Inklusionskriterier:

• Man eller kvinna mellan 18 och 70 år inklusive, vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• En kvinnlig subjekt är berättigad att delta om hon är av:

Icke-fertil ålder definieras som pre-menopausala kvinnor med en dokumenterad tubal ligering eller hysterektomi; eller postmenopausal definierad som 12 månader av spontan amenorré eller fertilitet och är abstinent eller samtycker till att använda någon av preventivmetoderna som anges i protokollet under en lämplig tidsperiod innan doseringen påbörjas för att tillräckligt minimera risken för graviditet vid det tillfället. Kvinnliga försökspersoner måste gå med på att använda preventivmedel fram till uppföljning.

• Kroppsvikt större än eller lika med 45 kg och kroppsmassaindex (BMI) inom intervallet 18 - 33 kg/m2 (inklusive)
• Enkel QTcF mindre än 450 msek; eller QTc mindre än 480 msek i försökspersoner med Bundle Branch Block.

Friska ämnen:

• Frisk enligt bedömning av en ansvarig och erfaren läkare, baserat på en medicinsk utvärdering inklusive medicinsk historia, fysisk undersökning, laboratorietester och hjärtövervakning
• Alaninaminotransferas (ALT), alkaliskt fosfatas och bilirubin mindre än eller lika med 1,5x övre normalgräns (ULN)
• Kreatininclearance större än 80 ml/min beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation med serumkreatinin

Personer med nedsatt njurfunktion:

• ALT mindre än 2xULN; alkaliskt fosfatas och bilirubin mindre än eller lika med 1,5xULN
• Kreatininclearance mindre än 30 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen med serumkreatinin.
• Patienter med njurinsufficiens måste ha stabil njurfunktion definierad som mindre än eller lika med en 25 % skillnad i kreatininclearance bedömd vid två tillfällen. Njurfunktionen kommer att baseras på uppskattat kreatininclearance (CLcr) beräknat med Cockcroft-Gaults ekvation med serumkreatinin erhållet vid två tillfällen åtskilda med minst 4 veckor under de senaste 3 månaderna

Exklusions kriterier:

• Fick en nedre luftvägsinfektion under de 4 veckorna före screeningbesöket
• En liggande medelpuls utanför intervallet 40-90 slag per minut (BPM) vid screening
• En positiv drog/alkoholskärm före studien
• Ett positivt test för HIV-antikropp
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, inklusive dokumenterad cirros eller en historia som överensstämmer med en diagnos av cirros, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• Försökspersonen har deltagit i en klinisk prövning och har fått en prövningsprodukt inom följande tidsperiod före den första doseringsdagen i den aktuella studien: 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av prövningsprodukten ( det som är längre)
• Exponering för mer än fyra nya kemiska enheter inom 12 månader före den första doseringsdagen
• Användning av nefrotoxiska läkemedel 4 veckor före dosering
• Om deltagande i studien skulle resultera i donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom en 56-dagarsperiod
• Gravida kvinnor enligt positivt serum- eller urin-hCG-test vid screening eller före dosering.
• Ammande honor
• Personen har behandlats för eller diagnostiserats med depression inom sex månader efter screening eller har en historia av betydande psykiatrisk sjukdom
• Ovilja eller oförmåga att följa de procedurer som beskrivs i protokollet
• Ämnet är mentalt eller juridiskt oförmögen
• Försökspersoner med rökhistoria på mer än 10 cigaretter per dag eller regelbunden användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 6 månader före screening
• Anamnes med känslighet för någon av studieläkemedlen, eller komponenter därav eller en historia av läkemedel eller annan allergi som, enligt utredarens eller GSK Medical Monitors åsikt, kontraindikerar deras deltagande.
• Det går inte att avstå från konsumtion av rött vin, apelsiner från Sevilla, grapefrukt eller grapefruktjuice och/eller pummelos, exotiska citrusfrukter, grapefrukthybrider eller fruktjuicer från 7 dagar före den första dosen av studiemedicin.

Friska ämnen:

• Försökspersoner med något predisponerande tillstånd som kan störa absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av läkemedel eller någon tidigare gastrointestinal (GI) operation som utredaren anser vara tillräckligt signifikant för att störa genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för ämnet.
• Urinvägs- eller blåsinfektion inom 4 veckor efter den första schemalagda administreringen av studieläkemedlet.
• Ett positivt resultat för Hepatit B-ytantigen eller positiv Hepatit C-antikropp inom 3 månader efter screening.
• Aktuell eller kronisk historia av leversjukdom, eller kända lever- eller gallavvikelser (med undantag för Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar)
• Historik om regelbunden alkoholkonsumtion inom 6 månader efter studien definieras som ett genomsnittligt veckointag på mer än 21 enheter för män eller mer än 14 enheter för kvinnor.
• Kan inte avstå från att använda receptbelagda eller receptfria läkemedel, inklusive vitaminer, ört- och kosttillskott (inklusive johannesört) inom 7 dagar (eller 14 dagar om läkemedlet är en potentiell enzyminducerare) eller 5 halveringstider (beroende på vilket som helst är längre) före den första dosen av studiemedicinering, såvida inte enligt utredaren och GSK Medical Monitors åsikt att medicinen inte kommer att störa studieprocedurerna eller äventyra patientsäkerheten.

Personer med nedsatt njurfunktion:

• Förväntad livslängd mindre än 3 månader
• Hemoglobin mindre än 8,5 g/dL (för platser i Ungern), eller hemoglobin mindre än 11,0 g/dL (för platser i Tjeckien)
• Försökspersoner på hemodialysbehandling
• Försökspersoner som under de senaste sex månaderna har haft en historia av betydande drogmissbruk eller alkoholmissbruk
• Försökspersoner som behöver ta någon samtidig medicinering, antingen ordinerad eller receptfri, som enligt utredaren kan störa studieproceduren på något sätt eller vara ett säkerhetsproblem. I synnerhet patienter som tar mediciner som signifikant hämmar P450 CYP3A4 (t. ketakonazol) får inte inkluderas i denna studie
• Om en undersökande läkare anser att ett instabilt kardiovaskulärt, lung- eller levertillstånd föreligger, eller något annat medicinskt tillstånd som utredaren anser vara tillräckligt allvarligt för att störa genomförandet, slutförandet eller resultaten av denna prövning eller utgör en oacceptabel risk för ämne